神经修复学学科体系若干问题探讨
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编辑：ddayh.cn
神经修复学学科体系若干问题探讨
?从1850年Waller发现被切断的轴突远端变性以来，对神经变性和再生修复的研究已有一个半世纪的历史。关于周围神经的再生问题，从理论上到临床实践上都获得了显著的成果，周围神经结构和功能修复的疗效正不断提高。而中枢神经系统的研究似乎没有这么幸运，西班牙Ramón y Cajal教授早在1906年就报告了脊髓损伤后“流产的再生”（abortive regeneration）现象。1928年，他在《Degeneration and regeneration of the nervous system》中称“……发育一旦完成，轴突和树突生长、再生的根源不能唤回的干涸。在成年中枢，神经通路常常是固定的，终结的，永久不变的。唯死灭存在，再生无望。如果可能，寄望于将来的科学来改变这个悲惨的判决。”有趣的是，当中枢神经受损发生器质性变化之后，无论在动物实验或临床上有时都可以看到一部分功能恢复现象，似应有其结构上的基础。1958年Liu和Chambers的侧芽发生实验、20世纪70年代的中枢神经环路网的可塑性理论和实验，从形态学和电生理学两方面观察到了英国Raisman教授所称的侧枝重新支配（collateral reinnervation）或突触发生（synaptogenesis），为解释中枢神经损伤后的自身修复能力提供了证据[1]。
1976年，美国爱因斯坦医学院的精神病专家Maxmen在他的著作《后医师时代－21世纪的医学》中，曾预言在21世纪前30年能够修复和再生破坏了的神经元[2]。实际上，随着现代科学技术的迅猛发展，医学科学的进步呈现出纵横交叉与多种学科互相影响和渗透的趋势，这极大解放了人们的思想，激发了研究者的创新热情。20世纪80年代初，Aguayo等划时代的研究发现，中枢神经系统轴突可以再生。近年，各种神经修复策略的研究如雨后春笋大量涌现，特别是以细胞为核心内容的移植手段成为探索的热点，基础和临床研究已经证实多种类细胞有效或具有应用前景，包括胚胎脑细胞、嗅鞘细胞、神经干/祖/前体细胞、骨髓基质细胞、施万细胞，脐血单核细胞、胚胎干细胞、视网膜色素上皮细胞、胚胎脊髓细胞等。一定程度的中枢神经结构和功能修复已成现实，部分传统临床观念认为无治疗或无有效方法治疗的中枢神经系统常见和多发疾病和损害治疗大门已被打开，一门新兴学科－神经修复学，也正悄然兴起[3]。
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1 神经修复学学科的基本内容
神经修复学（neurorestoratology）是一门研究神经再生、神经结构修复、重塑和神经功能重建的神经科学亚学科，唯一核心目标就是促使神经退变疾病和各类损害所致功能缺失的神经功能恢复。按照研究对象分为周围神经修复学（Peripheral neurorestoratology）和中枢神经修复学（Central neurorestoratology）；按照研究领域分为基础神经修复学（preclinical neurorestoratology）和临床神经修复学（clinical neurorestoratology）；根据干预手段不同可分为移植神经修复学、药物神经修复学、基因神经修复学、物理神经修复学、化学神经修复学等（图1）。
研究范围涵盖神经系统外伤性损伤、退行性变性损害、缺血缺氧性损害、脱髓鞘性损害、脑血管疾病后遗症、运动障碍性疾病、中毒性和物理因素损害、遗传性和先天性或发育性神经系统损害以及其他神经系统退变疾病和损害，当前是以慢性期和后遗症期为代表。实际上，在神经损伤早期，除了神经系统的急性破坏外，神经修复也已经开始相伴而生，故神经保护（neuroprotection）策略＋神经修复策略的联合干预可能是早期神经系统损伤治疗的最佳选择；而对于肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病等慢性进行性损害加重的病人，神经保护也应当视为广义神经修复学的重要组成部分。
研究方法主要是探索采用组织和（或）细胞移植、组织或生物工程、生物、物理、药物或化学等各种干预策略，在原有神经解剖和功能基础上，促进被破坏或受损害神经再生、修复和重塑，重建神经解剖投射通道和环路、改善神经信号传导、以达到神经功能上的修复。
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2 神经修复学学科体系的科学技术哲学思想
层次结构的结合能与层次尺度成反比。拉兹洛指出，当我们从初级组织层次的微观系统走向更高层次的宏观系统，我们就是从被强有力地、牢固地结合在一起的系统走向具有较微弱和较灵活的结合能的系统[4]。这个规律对于人们认识和改造自然具有重要的认识论和方法论意义。人们对于物质系统各个层次特性、结构和功能的认识，是随着层次阶梯的变化而变化的，层次越低愈难认识。因此，这就需要我们对于低层次物质系统的认识，采用黑箱方法加以研究，以揭示研究对象的本质和规律。
而生物进化过程在实现信息量大幅增长的同时，也带来了复杂性的极大增长。人体是一个复杂的生命系统，尤其对于中枢神经系统这个规律庞大、因素众多、结构极其复杂、功能综合的原初系统，采用以黑箱方法为主的研究思路也是可行的，有利于探讨整体的联系和发展。黑箱方法的根据是结构与功能的辨证关系。结构深藏于内，功能表现于外，结构是功能的基础，功能是结构的表现，功能对结构也有反作用。我们通过研究系统的功能，就可以推测和认识系统内部结构和运动规律。随着使用黑箱方法，使脑和脊髓修复学逐步转化为灰系统和白系统，人们的认识就是一个不断地接触黑箱、研究黑箱、转化黑箱的过程[5]。在研究中形成、更替、补充和完善的一系列原则、理论、定律、假说、准则和方法，最终构成神经修复学学科体系的基石。
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3 神经修复学学科的“一个中心”和“两个基本点”
（1）神经修复学始终强调“一个中心”不动摇，即以“修复神经功能”为研究的中心。学科的任何研究，都应当着眼于改善功能，提高生存质量。这是一把尺子，一个金标准，一个根本目标。我们时刻拿它来检验研究方向是否合理，设计是否正确。任何不能获得功能改善的仅仅限于结构上修整，是无太多临床实际意义的。
（2）“两个基本点”包括基础神经修复和临床神经修复，两者紧密结合，始终强调和遵循“以解决医疗和预防实际问题为主的应用研究轨道”。相对于神经内科学和神经外科学这两门经典的临床神经科学而言，神经修复学强调临床实用性的同时，更强调基础研究对临床的启发作用，以不断充实和丰富临床研究内涵；而与神经解剖学、神经生理学和神经生物学等传统的基础神经科学相比较，神经修复学的基础研究又是时刻以新的临床发现做指导的，自觉以临床实践始终把握其研究的方向，同时，它目的性更强－即为临床干预提供基础研究成果的支持，是较偏重应用基础研究的范畴。
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4 神经修复学学科体系的四大理论基础
（1）有限修复论：人神经元数量巨大，中枢神经系统传出神经元约数十万个，传入神经元约百万个，中间神经元约一百亿个[6]。神经元之间的相互作用几乎是无限的。局部环路在高级神经功能中起重要作用。在种系进化中，参与组成局部环路的神经元的数量和比例逐渐增多。神经元的突起互相通连组成神经网。追求结构损伤后的完全性复原，理论上和实践中都是不现实的，其结果必然是部分、有限的修复。
（2）重新学习论：正常婴儿从出生~6岁需要经历300万次训练，才能达到近乎成人的行走能力。一位篮球队员，则需要上百万次训练，才能投篮准确。1969年，Luria等提出功能重组理论，即再训练理论（retraining theory），认为伤后脑的残留部分，通过功能区的重组，以新的方式完成已经丧失的功能，在此过程中，特定的康复训练是必需的。而对于通过外源性干预获得的神经部分修复，一旦神经有了新的连接，身体同样需要有一个重新学习的过程。有些伤者的肌肉已经很长时间失去功能了，不能指望它们能像以前那样反应灵敏，不能期望肌肉在没有经过刻苦的训练就能够恢复运动功能。
（3）储备下降论：人类中枢神经系统储备能力很大，中枢神经系统只要有10%~15%神经结构完整，就可能保持近85%~90%功能。中枢神经系统损伤后，通过内源性和外源性神经修复，即使获得一定程度功能上的恢复，神经储备仍应有不同程度的下降。结构与功能的关系不是线性的，而类似于几何曲线，当10%左右结构修复，虽然功能可能获得质的飞跃，但尚处于极不稳定期，为曲线极陡峭段，缺少储备，很容易向下滑致功能退步，故强调在极不稳定期功能锻炼的重要性（图2）。
（4）终生巩固论：脑和脊髓损伤后正规、足量和长程的康复治疗对神经功能恢复举足轻重，在神经修复的基础上，康复锻炼能将临床神经功能改善的效益最大化。根据目前修复学的发展，在今后相当一段时期内，其所能达到的修复程度仍仅仅有望达到结构少或极少部分的重建。因受伤严重者神经－肌肉冗余储备量比正常人少很多，代偿空间有限，故强化锻炼比常人更重要。不坚持或减少最低限度的康复训练，即使已经获得的功能改善也将逐渐丢失[7]。大量、重复、长期乃至终生艰苦锻炼，对重患是尤为必要的。神经有限修复＋持续有效地功能锻炼→获得并长期维持人体运动功能最大修复理论值状态，这是用进废退理论的最佳体现。
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5 神经修复学的“五驾马车”（5N法则）
神经再生（neuroregeneration）、神经修补（neurorepair）、神经重塑（neuroplasticity）、神经调控（neuromodulation）、神经康复（neurorehabilitation），可作为神经修复学干预方法的“五驾马车（5N法则）”。
（1）神经再生：指特定条件下神经元突起，主要是轴突的再生。完整有效的再生过程包括再生轴突的出芽、生长和延伸，与靶细胞重建突触联系，实现神经再支配，使功能恢复。这一过程包括构筑重建、代谢再现和功能修复三个方面[8]。而新生神经元在神经环路中的整合需要调控以避免副反应，所以，神经再生要有神经修复学的“合理内核”才有更合理的实际意义。
（2）神经修补：主要是指神经系统脱髓鞘病变的髓鞘化修整以及神经细胞的结构复原。
（3）神经重塑：是指在环境变化或受伤时，神经的结构和功能的相应自身适应变化（图3）[9]。低等动物中枢神经系统的可塑性很强，高等动物则减弱．哺乳动物更弱[10]。在中枢神经神经元间联系的环路上，不仅功能而且结构上也是可以改变的。这种改变使中枢神经环路网的某些部分的结构可以重新组织或改建，其基础是突触结构的重新建立。在复杂的神经通路和局部环路中，对神经冲动的产生和传导有局部的调制和修饰。
（4）神经调控：是指在神经科学层面，利用植入性和非植入性技术，依靠电(刺激)或化学手段，通过激发神经通路和环路，来改善人类生命质量的科学、医学以及生物工程技术。
（5）神经康复：神经康复是通过代偿性运动或者替代性运动的方式来完成过去可以完成的活动。强化康复训练可以调制（modulate）自然恢复过程，例如脑卒中后活动技能的恢复与脑运动神经功能重组、躯体功能恢复和行为代偿策略有关[11]。发芽、重建神经反馈回路是机能改善的基础，但必须在反复训练的条件下才能获得，仅靠脑的可塑性来改善机能是非常困难的。中枢神经机能的改善可从几个月至数年．在这期间通过学习一获得一强化，再学习一获得一强化的相互交替，最终达到永久性的固定，使其机能真正取得客观上的进步，这就是中枢神经的康复基础．也提示了康复训练对中枢神经功能修复的重要性[12,13]。
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6 神经修复四部曲（四阶梯）理论
主要包括结构神经修复、信号神经修复、康复神经修复、功能神经修复四个相互影响、相互作用的阶段（图4）。
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7 神经修复基础成果向临床应用的转化条件
转化医学理念是神经修复学最鲜明的时代特色。转化条件过于苛刻和过于草率，都不利于学科的健康发展，并可能有损病患者的根本利益。当一种治疗措施的有效性与安全性尚缺乏循证医学的足够证据时，建议医生将患者视为自己的家人，如果不为自己家人采用这种治疗措施，请不要强加给患者。详细机理的探讨和争论是很有意义的，并可能长期存在，但在实践中，这不应当成为否决一些有价值方法在临床治疗应用的羁绊。大致来讲，20个多研究中心（10个在国外）的200篇Pubmed或20个多研究中心的400篇Pubmed＋中国知网论著论文基础结果证实某种非转基因细胞治疗方法安全性和有效性，应可以认为是由基础研究过渡至临床试验的前提条件。而30个多研究中心（15个在国外）的400篇Pubmed（其中200篇证实生物安全性）或30个多研究中心的600篇Pubmed＋中国知网（其中300篇证实生物安全性）论著论文基础结果证实某种转基因细胞治疗方法安全性和有效性，也可以作为由基础研究过渡至临床试验的前提条件。
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8 神经修复学理想与现实
神经系统退行性病变和损害所造成的神经功能损失是影响人类延年益寿的重要原因之一，神经修复学是从根本上解决这一问题的最重要学科，其最高理想目标是：有效逆转、稳定或延缓神经系统退行性变性所造成的神经功能损失，全部或接近全部修复神经系统损害所造成的神经功能丢失。
目前，一定程度的中枢神经结构和功能修复已成为现实，部分传统观念认为无治疗或无有效治疗的中枢神经系统常见、多发疾病和外伤罹患病人，正在受益于当今的神经修复学干预手段[3,14-17]。然而，我们必须清醒地认识到，现能达到的神经功能修复程度还很有限，与人们的理想期望值还有距离。
但现阶段，仍坚持“中枢神经系统不可修复论”是过于悲观和固执的，而过高估计神经修复学的现有手段，认为能解决全部或大部分问题，将损失的中枢神经功能修复回原状或接近原状也是不现实的。学术界同仁应站在专业的前瞻角度，客观公正地评价和珍惜历经百年几代人奋斗来之不易的每一点进步，即使这种进步的作用可能非常有限。
应该始终以辩证唯物主义和历史唯物主义的观点去看待神经修复学这一新生学科，一方面要纠正该领域一片黑暗的悲观失望错误观念，另一方面是切忌异想天开的不切实际空想幻想。要脚踏实地从现实可行的目标做起，把握现在，面向未来，一步步迈向最高目标，最终使理想变为现实。
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9 学科前景展望
神经修复学作为一门独立学科，将在未来5~10年内获得更清晰界定。进一步明确和细化研究策略，基础与临床紧密结合和有机整合，将现已证明有效的神经修复方法最佳组合起来，积极探索新方法，不断提高神经功能修复有效程度。大力培养一批对该学科有深刻认识和热情、具备专业知识和经验的年轻医生和神经科学家。加强科普，让全社会像对待糖尿病和哮喘一样重视神经修复学，了解和接受神经修复学的基本理念，逐步形成包括教育、治疗、保障等在内的完善学科体系。
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9 参考文献（略）