阿尔茨海默病(AD)目前仍是一个无法逆转的疾病,因此,结合目前的研究成果和临床实践,我们将AD的防治观念归纳为"早期-全面-系统-长期"四个互相联系又各有侧重的方面。帮助我们更加有效的应对AD的挑战。 阿尔茨海默病(AD)目前仍是一个无法逆转的疾病,尽管现有的治疗方法可以减缓疾病的进展,但终难阻止其进入严重痴呆状态,最后基本日常生活能力丧失以及过早死亡。
一、AD的早期防治
AD的早期防治既强调对于疾病的早发现、早诊断、早治疗,同时强调早预防。我们有理由建议在中年前预防AD是最迟的年龄界限。
目前研究普遍认为胆碱酯酶抑制剂和美金刚应当在AD一经诊断使用,认为胆碱酯酶抑制剂越早使用越好,推迟使用的患者比更早使用的患者治疗效果差。研究显示在患者达到中度痴呆水平时,更早使用美金刚延缓其认知功能进展的效果更突出。药物治疗外,其他干预方式或许能够改善或维持认知功能。相对更早期的干预能取得更为良好的干预效果。而更加早期的针对AD危险因素的干预,可能改善个体的认知功能。饮食、运动、认知训练、血管风险监控等多维度的干预能够改善危险人群的认知功能评分。地中海式饮食同样可能降低危险人群认知功能损害的风险,从预防危险因素方面考虑,对于AD的预防是一个贯穿个体生命始终的过程,同时,对主观认知功能下降者要进行跟踪观察,定期评估,及时检出MCI患者。
二、AD的全面防治
AD作为受基因和环境致病因素共同影响的疾病,其危险因素得到诸多研究。如女性、高龄、低文化程度等均是AD的危险因素,低文化程度与增加的AD风险的关系与个体社会经济地位无关。
多种行为以及生活方式的多维度干预措施可能对预防AD取得更好的效果。营养、饮食和生活习惯,吸烟特别是近期吸烟与痴呆风险升高,以及认知功能下降相关,少量饮酒是保护性因素,地中海式饮食与AD风险降低相关。行为因素方面,晚年参与社交活动,参加体育活动,以及有认知刺激的活动,均与AD的风险降低相关。
在这些危险因素当中,研究者归纳出潜在可调节危险因素,包括生命早期(年龄小于18岁)因素;低文化程度(文盲或小学文化程度);生活方式因素;中年期(45~65岁)因素,如高血压、肥胖、听力减退;老年期(年龄大于65岁)因素,如吸烟、抑郁、缺乏身体锻炼、社交孤立和糖尿病。35%的痴呆发生可以由这些因素解释。在AD的预防治疗中,毫无疑问应当全面关注这些危险因素。
另一方面,考虑到AD患者高龄的特点,在AD的临床诊疗中,还应当全面评估患者的整体健康状况。在AD中,认知功能障碍会影响其他疾病的出现、识别以及治疗效果。同样,许多躯体疾病也影响认知功能。这是"全面"的另一层含义。
个体健康方面,糖尿病、血脂高、抑郁以及颅脑损伤均与AD风险升高相关。AD和脑血管疾病关系复杂,脑血管疾病及其相关的高血压、糖尿病、肥胖等均是AD的危险因素;甲状腺功能亢进或减退,以及甲状腺功能正常范围内的增高或者降低均与AD风险相关;睡眠呼吸暂停综合征在老年人中AD更常见,睡眠呼吸暂停综合征在AD患者中患病率升高;较低的骨密度可能与较低的认知功能以及AD相关;青光眼的患病率在AD中同样升高;其他研究显示,肿瘤、类风湿性关节炎以及非甾体类抗炎药可能是AD的保护性因素;前列腺癌患者罹患AD风险高于其他癌症。老年期的抑郁与AD同样关系密切。在AD的预防治疗中,无疑需要考虑这些可能伴随的疾病的影响,要全面评估患者的整体健康状况,综合心理-生理-社会多方面因素予以预防和干预。
三、AD的系统防治
不同阶段的评估重点不同,AD临床前阶段,已经存在AD病理学改变但并未出现认知功能损害,因此,发现AD的临床前阶段,即是发现有较高风险发展为AD的个体,这点非常重要,这样能够使他们参与到在这个阶段开展的、延缓或阻止认知功能下降的各项研究中来,对他们自身来讲,可以通过改善自身生活方式,来推迟AD出现,甚至为可能出现的AD提前做好计划。故而,在AD临床前阶段,评估的重点在于其进展为AD的风险。在MCI阶段同样如此。诸多临床试验选择应用AD的生物标记物筛选被试,例如,风险基因、脑脊液及影像结果。依据各自年龄不同,大约有10~30%的认知正常的个体存在脑内异常Aβ或脑脊液Aβ和tau异常聚集,但未来3年只有很少一部分会进展为MCI或AD。相对而言,预测MCI进展为AD风险的研究更多,而预测效果也更好,Palmqvist等比较了不同脑脊液和PET检查,在预测MCI转化为AD中的作用,结果发现淀粉样蛋白PET和脑脊液生物标记物均能有效预测MCI向AD的转化,两者联合的预测作用并不比单独一项突出;另一方面,脑脊液Aβ42/p-tau具有最高的精确度,敏感性97%,特异性83%。
一些研究者尝试建立AD风险的更简便评估方式。主要关注AD的血管危险因素,其评估问卷包含年龄、性别、受教育程度、种族、APOEε4基因型、糖尿病史、高血压或吸烟、高密度脂蛋白水平以及腰臀比等几个方面;Jessen等则主要关注预测个体发展为AD的因素,其评估中包含年龄、被试记忆缺损、延迟语言回忆以及言语流畅性测试的表现、MMSE评分和一项日常生活活动量表评分。更为理想的评估工具或许是可扩展式的,既包含可自评的危险因素,也包含相对更精确的生物标记物。用生命历程(life-course approach)的概念分析AD,该方法认为童年、中年、老年的生物、环境和心理因素作用与痴呆和AD的产生相关,并且强调存在特定的时间窗,此时危险因素暴露能够对疾病发生产生最大影响,并且多个同时暴露能在生命周期中产生交互作用。更多评估因素的纳入无疑有利于获得更为准确的预判个体罹患AD的风险,同时,或许可以建立不同年龄阶段的风险评估模型,从而对于不同年龄阶段提供特定的干预建议。
针对AD患者,则包括早期诊断评估、症状和治疗效果评估。有许多AD患者并未得到诊断,仅有20~50%的痴呆患者在初级医疗机构中有相应诊断的记录,而在低收入国家,诊断率更低,而获得诊断的患者其诊断也往往延迟。这种诊断延迟有多种因素影响,比如人们认为痴呆的症状是正常衰老,有记忆力问题的患者倾向于隐瞒甚至否认他们的症状,以及医疗人员对于痴呆诊疗经验不足等。有效的认知功能评估工具可以辅助AD的诊断,提高AD的诊疗率。
针对AD病情本身,相应的评估常包括评价认知功能、日常生活能力和生活质量、情绪、精神行为症状以及不良反应等的问卷。在疾病的不同阶段,有针对性的选取评估工具,能更好地反应对疾病的防治效果。例如,在临床前期和MCI阶段,选择应用更敏感的认知测评工具;而对于中重度AD患者,对生活质量和社会功能的评估可能更有意义。干预的经济效益也是需要评估的内容。对干预效果的各项评估有利于干预方式的制定和改进,同时也为各种干预方式在临床实践中的选择提供依据。
AD的系统干预包含危险因素干预以预防AD的发生,对MCI进行干预以防止其向AD转化。针对MCI阶段,有大约半数的遗忘型MCI会在未来3年中发展为AD,在这一阶段进行干预可能延缓或阻止其向AD进展,前文提到的部分多维度的干预措施能够延缓这一过程。
AD患者往往病情复杂,既包含认知问题、神经精神症状、日常功能障碍,同时还可能伴发其他疾病。这些问题的每一个方面均需要评估,也同样需要治疗干预,而针对不同问题的治疗方案也不尽相同。在AD的诊疗中,需要针对身体状况和药物使用情况进行回顾,评估各项危险,制定适合的管理方案和进行适宜干预以促进认知功能最大化。在干预实施中,包括了心理、社会和环境因素的管理,针对认知功能的药物治疗和非药物治疗,针对其他精神行为症状的干预,针对伴随疾病的干预等,而这些干预措施并非孤立,而是相互联系,相互影响的。由此可见,AD诊疗同样是一个系统的过程。
AD的系统防治还应包括对于照料者的培训和教育,以及对照料者心理和健康状况的关注。同时AD的防治作为一个由医务人员、社会工作者、患者及家属等多方参与的工作,人员之间的分工合作同样需要明确。2016年发布的世界阿尔茨海默病报告指出对于AD系统的照护流程需要明确:不同阶段的照护标准,不同人员的角色规范,清楚的推荐适应症和诊疗路径,需要评估的过程和结果指标。
四、AD的长期防治
AD的危险因素多种多样且贯穿生命的始终,既有生命形成时易感基因的因素,也有青少年阶段智能水平的发育,乃至与发病关系密切的年龄因素。因此,AD的预防应当持之以恒,长期进行。一篇纳入22项队列研究的系统综述提出,在青、中、老年阶段的复杂智力活动(mental activity)能够带来痴呆风险的显著降低。至少在中年期,保持良好的身体健康状况也是对AD的预防。当然,不同时期危险因素的暴露导致疾病发生的影响不尽相同,在强调长期预防的同时,同样强调不同时期各有侧重。
药物治疗仍是目前最有效的治疗方案。对胆碱酯酶抑制剂的部分研究显示,较长的治疗时间能够获得更好的效果。较为公认的停止药物治疗的时间是当患者病情进展到完全依赖他人的严重的终末期。研究发现中重度AD患者,停止多奈哌齐治疗比持续治疗的患者认知和功能有明显的下降。同时,需要指出,对于患者的评估不能单纯关注认知功能的某个方面或某项量表的分值,单独认知功能下降不应被看作患者无法从药物中获益进而停药的指证。
非药物干预研究普遍历时较长,几乎可以贯穿AD治疗始终。当疾病进展到较重阶段时,患者照料以及并发症的预防变得尤为重要。个体罹患AD到患者去世通常在10年左右甚至更长时间,随着诊疗和照护水平的提高,患者预期寿命也会增加,其防治工作也将成为更加长期的工作。