睡眠障碍——神经疾病防治中不可忽视的因素
编辑：ddayh.cn
人的一生有1/3在睡眠中度过，神经系统疾病脑与睡眠之间存在密切的联系，帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、脑血管病等中可出现所有类型的睡眠障碍，包括睡眠呼吸障碍、日间嗜睡、失眠、不安腿综合征(RLS)/周期性腿动(PMLS)、快动眼睡眠期行为障碍(RBD)等。有些是这些疾病发生的危险因素和先兆，而患病后也可出现多种睡眠问题，并影响患者的近期和远期预后。近年来国内临床医生也注意到这个问题，在中华医学会、中国医师协会及其他学会的学术年会上都有睡眠障碍的专题报告，本文以脑血管病为例谈谈重视睡眠障碍的必要性。
多个大型临床研究显示睡眠呼吸障碍是卒中的独立危险因素，尤其是阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)，其血管事件的发生风险随着呼吸暂停低通气指数(AHI)增加而增加。OSA是一组以夜间睡眠中间断性上气道完全或部分梗阻和间歇性缺氧为特征的疾病，可导致日间嗜睡以及疲劳。研究显示OSA与心血管事件风险之间存在相关性，为此多国指南和专家共识均指出要对OSA患者进行评估，并推荐持续气道正压通气(CPAP)治疗以减少血管事件的发生[1,2]，其推荐的依据来源于多个临床和实验研究的结果。OSA所引起的急性、慢性病理过程参与了脑卒中的发生，睡眠过程中OSA可以引起反复间歇性缺氧/复氧、反复觉醒和胸腔负压的产生。而这些有可能产生交感神经激活和儿茶酚胺释放增加，导致血压和心率波动，增加睡眠片段化和间歇性减少脑血流量。OSA可以导致一系列的机体变化而参与脑卒中的发生，其中包括心律失常(房颤)、氧化应激、内皮功能损伤、动脉粥样硬化、脑血流灌注不足、交感神经系统激活以及高凝状态等。我们近几年来的研究也发现OSA患者中存在多种代谢异常，其中包括尿酸、血脂、血清胱抑素C水平的异常[3,4]。CPAP可降低收缩压，改善内皮细胞功能及胰岛素敏感性；CPAP可降低心血管并发症及心血管死亡发生风险。然而最近公布的SAVE研究所显示的中性或阴性结果引起热议，人们不禁对OSA这一重要而非传统的脑血管病危险因素产生怀疑。这项多中心、随机、平行组设计、开放标签、盲终点评估试验，最终入选了2 717例符合要求的合并中重度睡眠呼吸暂停的冠状动脉或脑血管疾病患者，随访3.7年，结果显示在标准治疗基础上进行持续气道正压通气(CPAP)治疗并不能减少合并中重度OSA的已知心血管疾病患者的心血管事件，对主要复合终点[心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定心绞痛住院、心力衰竭或短暂性脑缺血发作(TIA)]也并无影响；但能为患者带来打鼾、白天嗜睡等次要终点方面的获益，并可改善健康相关生活质量及情绪[5]。SAVE研究的进一步分析还在期待中，但现在的阴性结果原因是多方面的，SAVE研究中干预组患者每天坚持CPAP治疗的平均时间为3.3 h，患者每晚应用CPAP的时间没有达到足够获益的时间可能是重要的原因之一。以往的一些研究，包括对每年坚持CPAP治疗时间超过4 h患者倾向分析显示CPAP可显著降低主要终点事件及脑血管事件。而在我们临床实际工作中也注意到CAPA治疗的依从性存在一定问题。有必要开展不同CPAP治疗时间的研究，以确定指南是否推荐。
在我们关注OSA作为血管事件危险因素，争论是否需要积极通过CPAP干预时候，已经有很多的研究证实OSA患者不仅对心脑血管有直接损害，同时对高级皮质功能也有损害，包括引起和加重认知功能损害[6]。而实际上OSA患者易合并脑卒中的传统危险因素，高血压、高脂血症、糖尿病、房颤、吸烟和肥胖均是引发脑卒中的传统危险因素，而这些特点也经常表现在OSA患者中。脑卒中/ TIA的患者中OSA的发病率为50%～70%，远远高于一般人群(3%～28%)。但是对脑卒中患者合并OSA的认识却存在不足，考虑可能与脑卒中患者OSA的临床表现不典型有关，如脑卒中合并OSA的患者不一定有肥胖和(或)日间嗜睡。许多研究均表明OSA不利于脑卒中患者的神经功能恢复，延长住院时间，增加脑卒中复发率以及病死率。脑卒中患者随访10年，调整了多种混杂因素后表明中重度OSA(AHI≥15次/h)可以增加75%的病死率[7]。但是OSA对认知功能这方面的研究相对较少，而且结论不一致。2015年Aaronson等[8]将脑卒中患者分为对照组(ODI<5次/h或AHI<5次/h)和试验组(AHI>15次/h)，进行9个认知领域评价，结果发现OSA可以损伤患者的注意、执行功能、视知觉、心理运动能力和智力。我们一项未发表的资料证实OSA影响脑梗死患者的神经功能恢复，加重卒中认知损害。
CPAP是OSA的首选治疗方法，CPAP可以改善呼吸，纠正缺氧，改善睡眠结构。但是，脑卒中患者中使用CPAP治疗OSA这方面的研究很少。目前已有研究证明了CPAP在脑卒中后急性期、恢复期、后遗症期使用的可行性。不过很遗憾目前脑卒中患者中CPAP的使用率很低(15%～80%)，而主要导致依从性差的原因考虑包括脑卒中后引起的认知损伤、肢体活动障碍、卒中后抑郁等。2014年AHA/ASA指南中表明在急性缺血性脑卒中/TIA患者中合并OSA需给予CPAP治疗，可以提高短期内的神经功能恢复[2]。
因此在脑血管病的一级、二级预防以及急性期治疗中，对患者是否存在OSA以及评估其严重程度仍然是有必要的，对影响体内代谢、严重缺氧的患者及时的干预也是必要的，当然要采取个体化的干预策略，包括生活方式的调整、CAPA及其他治疗。
睡眠时间的长短是否与卒中有关，现在有些研究回答了这个问题。短睡眠的常见表现形式是失眠，日间嗜睡是长睡眠的病态表现。失眠和日间嗜睡不仅影响人们生活质量，同时会增加各种病因的死亡率、增加卒中的风险。38%的患者在卒中发病前有失眠症状。少于5～6 h和超过8～9 h的睡眠都是脑卒中的独立危险因素，相对而言长睡眠的相关性更高。Epworth Sleepiness Scale(ESS)大于10/24分或频繁的日间嗜睡是脑卒中的独立危险因素。长睡眠与皮质下脑白质病变有关，提示过度嗜睡与脑小血管疾病关系密切。长时间睡眠者中发生心脏病、脑卒中的风险增加，并且可引起死亡率增高。睡眠时间长显著增加脑出血风险，睡眠时间≥9 h，脑出血风险增加5倍。
RLS是一种常见的睡眠障碍，脑卒中后有15%的患者合并RLS。一些研究认为RLS是包括卒中在内的心脑血管疾病危险因素，在合并肾脏疾病患者中，RLS显著增加心脑血管疾病风险[9]。脑卒中后RLS的发病率明显增加，同时RLS和患者病变部位有一定的相关性。2/3患者有双侧RLS症状，1/3有单侧症状，且在卒中责任病灶的对侧。RLS并发PLMS较高。且PLMS发生率较RLS高。30%患者有双侧PLMS症状，70%有单侧症状，也在卒中责任病灶的对侧。快动眼睡眠期行为障碍是因为REM期肌肉迟缓状态消失，而表现出与梦境内容相关的梦语和(或)肢体动作的疾病，与神经变性疾病关系密切，但在脑血管病患者也很常见，达到11%，脑干梗死更常见，这可能与RBD的发生机制有关。
卒中后的睡眠障碍更是常见。除疾病自身外，医源性睡眠障碍也不容忽视。皮质下和中脑脑桥卒中患者易出现嗜睡，卒中后1个月嗜睡改善，而疲劳可持续数年存在。丘脑旁正中的卒中患者嗜睡是最具戏剧性的，患者初期表现出严重的嗜睡和睡眠类似行为达到每天20 h，伴随着注意力、认知和记忆力的下降。嗜睡在数月后改善，而认知下降持续存在，尤其是在左侧和双侧脑卒中后。双侧卒中患者睡眠需求增加会持续数年。卒中患者失眠发生率很高。在卒中后1个月，失眠发生率可达50%。1/3失眠是在卒中后新发，2/3是卒中前就存在。中脑脑桥卒中可出现近乎完全的睡眠丧失，丘脑旁正中的卒中，失眠表现为睡眠纺锤波的缺失[9]。卒中后失眠还与环境因素有关(卒中单元的光线、噪声)或合并疾病(OSA、抑郁、疼痛)，有必要为患者建立一个适合睡眠的环境。
神经疾病与睡眠障碍之间关系密切，虽然开展了为数众多的临床研究，但针对患者的处理措施，指南推荐的级别都比较低。临床实践中也未足够的重视，而脑卒中急性期处理中睡眠问题也常常被忽略。SAVE研究并未带来期望的阳性结果，无疑对包括OSA在内的睡眠呼吸障碍的干预态度带来了负面效应。但不可否认睡眠呼吸障碍，以及失眠、睡眠时间延长及RLS等明确作为脑卒中危险因素，而且这些异常在卒中后会加重或发生率增加，并直接影响患者预后，有必要开展更多的设计科学的临床研究。同样其他神经系统疾病特别是变性疾病的睡眠障碍也需要深入研究。