宣教?帕金森病不光是手抖、动作慢、小碎步
编辑：ddayh.cn
源自：中华神经科杂志
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帕金森病是一种临床异质性较明显的疾病，除运动症状（震颤、动作迟缓、肌僵直、姿势障碍）外，非运动症状也非常常见。帕金森病的部分非运动症状可能在运动症状之前出现，成为疾病的预警因素，部分非运动症状又常在疾病的后期出现，加重残疾，影响患者的生活质量。近几十年来，随着研究的深入，帕金森病非运动症状的普遍性及其在疾病诊治中的重要性越来越受到人们的重视。
一、帕金森病患者非运动症状的普遍性
（一）前驱期的非运动症状
1. 嗅觉障碍：嗅觉障碍可能是帕金森病最早出现的症状。80％-90％的帕金森病患者存在嗅觉障碍，但以此作为主诉者十分罕见。嗅觉障碍既可以出现在帕金森病运动症状期，也可早于患者的运动症状而出现，部分患者可以在其运动症状出现10年以上出现嗅觉障碍。有报道称，约46％的帕金森病患者在运动症状出现之前即出现嗅觉减退。近期的研究发现嗅觉障碍与疾病的严重程度及进展快慢有关，而帕金森病患者出现严重的嗅觉减退则预示着疾病进展为帕金森病痴呆（PDD）的风险增加。
2. 顽固性便秘：超过70％的帕金森病患者会出现顽固性便秘，且便秘往往在疾病的运动症状之前出现，最早可于运动症状出现前10-18年出现。多项大样本前瞻性研究发现，便秘患者发生帕金森病的风险是非便秘人群的2.7-4.0倍。一项病例对照回顾性研究提示，与对照组相比，帕金森病组的便秘更加常见，其危险比为2.48。
3. 睡眠障碍：帕金森病患者的睡眠障碍非常常见，约96％的帕金森病患者存在睡眠障碍，包括失眠、白天过度嗜睡、快速动眼期睡眠行为障碍（RBD）及不宁腿综合征。其中白天过度嗜睡及RBD可在帕金森病的运动症状之前出现。帕金森病患者RBD的发生率为25％-50％。Nihei等研究发现，从RBD到患者发生运动症状之间间隔的时间中位数为17.5年。多项对原发性RBD的长期随访研究提示，RBD有80％-90％的概率进展为帕金森病或其他神经变性疾病，提示RBD往往是神经变性疾病的潜在的生物学标志物。此外，有学者发现，存在白天过度嗜睡的人群发生帕金森病的危险是无该症状人群的3.3倍，提示该症状对帕金森病高危人群的识别具有一定的价值。
4. 情绪障碍：约40％的帕金森病患者在疾病的进展过程中会出现情绪障碍。帕金森病患者出现重度抑郁的比例为17％，出现轻度抑郁的比例为22％，出现心境恶劣的比例为13％。帕金森病患者发生焦虑的比例为25％-40％。抑郁和焦虑可见于帕金森病病程的各个阶段，也可在帕金森病经典运动症状之前作为前驱症状出现。有学者对抑郁患者进行平均6.8年的前瞻性随访，发现与对照组相比，抑郁组患者在1年内发生帕金森病的风险比为3.2，提示抑郁可能为帕金森病早期的前驱症状或危险因素。
（二）早期帕金森病的非运动症状
约1/3的帕金森病患者在诊断时已存在轻度认知障碍。帕金森病的轻度认知障碍可以累及患者的单认知域，也可累及多认知领域。多项研究结果证实，帕金森病患者发病时若出现轻度认知障碍，常可增加其进展为PDD的风险。
约60％的帕金森病患者存在体位性低血压。一项研究发现，早期未经治疗的帕金森病患者有14％（7/51）存在体位性低血压。此外，夜间高血压及餐后低血压也可对部分帕金森病患者造成困扰，且增加了疾病治疗的困难。
（三）帕金森病病程中的其他非运动症状
帕金森病患者情感淡漠的发生率为16.5％-70.0％，多表现为对外界刺激缺乏相应的情感反应，对周围的事漠不关心，内心体验贫乏或缺如。帕金森病患者的情感淡漠可分为行为型、认知型及情感型3种。该症状多发生于年龄大、受教育程度低、每天应用左旋多巴剂量较大和应用较多抗精神病药物的患者，可独立于其他非运动症状而存在。
视觉障碍是帕金森病患者的常见主诉，但常规眼科检查往往不能发现异常，而详细的专科检查能够发现帕金森病患者的视觉对比敏感度出现下降，色觉辨别能力损害、双眼内收不充分、立体视觉障碍等。光学相干断层扫描可以发现患者的视网膜神经纤维层和视网膜中央凹厚度变薄。
疼痛是帕金森病患者经常提及的非运动症状，可见于疾病的各个阶段，部分患者的疼痛早于运动症状出现，最常见的部位为肩背部疼痛，以受累肢体为主。根据临床表现的不同，帕金森病患者的疼痛可分为肌肉骨骼疼痛、根性神经痛、肌张力障碍性疼痛、中枢性或原发性疼痛等。帕金森病患者疼痛的发生率为11％-83％不等，平均发病率为58.36％。在所有的疼痛类型当中，肌肉骨骼痛最为常见。
疲劳也是帕金森病患者常见的非运动症状，约一半的帕金森病患者存在疲劳感。疲劳往往会导致患者难以维持原有的兴趣爱好，难以参加社会交往，是1/3患者失能的常见原因。相关研究发现,疲劳的发生与患者统一帕金森病评分量表得分高、生活质量差、社会及心理行为恶化相关。
帕金森病患者往往伴有胃轻瘫、小肠细菌过度增殖及便秘等胃肠道症状。尿失禁、尿频、排尿不畅等下尿路症状的发生率为25％-50％，尿动力学检查多发现患者的逼尿肌过度活动。超过半数的帕金森病患者存在性功能障碍，如性交次数减少或没有性生活，女性患者缺乏性高潮，男性患者勃起障碍、早泄等。
PDD是帕金森病患者及其家人最为担心的非运动症状，其发生率约为22％-48％。PDD的发生率与患者的病程有关，有研究发现，病程在20年以上的患者，PDD的发生率超过80％。晚发型帕金森病、女性及受教育程度低均为PDD发生的危险因素。帕金森病精神病性症状的发生率约为26％-60％，多发生于进展期的帕金森病患者，以幻觉最为常见。一旦帕金森病患者出现精神病性症状，往往提示患者需要更多的家庭护理。
帕金森病的非运动症状严重影响着患者的运动功能及生活质量，是进展期帕金森病致残的主要原因。除此之外，与运动症状的波动类似，帕金森病患者也会出现非运动症状的波动。非运动症状的波动往往临床表现多样，大多具有主观特色。目前临床上对其认识不足，可导致对疾病的识别及评价出现困难，进一步影响患者的生活质量。非运动症状中的精神病性症状和痴呆多见于疾病晚期，经常合并出现，一旦患者出现精神病性症状,往往可预示其生活质量下降，残疾率及死亡率增高，照料者负担加重。
二、帕金森病的非运动症状对帕金森病诊断的重要性
一般而言，可以依据患者的运动症状对帕金森病进行诊断，但对某些临床不确定的病例，仅依靠运动症状往往难以对患者精确诊断。此时，非运动症状方面的证据能够对鉴别诊断提供一定的支持。多项研究结果提示，帕金森病患者嗅觉障碍的发生率及严重程度显著高于特发性震颤、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性及多系统萎缩患者，其特异度均高达80％以上。鉴于此，国际运动障碍协会推荐将嗅觉减退作为帕金森病临床诊断的支持标准之一。此外，帕金森病非运动症状的广泛性也对帕金森病的诊断提供支持。我们的一项研究发现，帕金森病患者的非运动症状为1-25种，平均每例患者存在12种非运动症状，与最近的几项研究结果相符，即几乎100％的帕金森病患者存在至少一种非运动症状。因此，若患者在病程进展一段时间后仍不出现任何非运动症状，往往需要警惕该患者是否为其他疾病导致的帕金森综合征。鉴于此，国际运动障碍协会建议：“患者病程到5年也不出现任何一种常见的非运动症状，包括睡眠障碍（如失眠、日间过度嗜睡、RBD），自主神经功能障碍（便秘、日间尿急、症状性体位性低血压)，嗅觉减退，精神障碍（抑郁、焦虑或幻觉)”作为帕金森病临床诊断的警示指征之一。
Braak帕金森病病理分期的提出，将人们对帕金森病病理改变的认识扩展到黑质-纹状体系统以外。当临床诊断为帕金森病时，其病理改变已为Braak分期3期以上，之前疾病已经经历了数年至10余年漫长的神经变性过程，此时进行神经保护治疗及疾病修饰治疗可能已经错过了最佳的治疗时机，这是多项神经保护治疗的临床研究均未取得满意疗效的最可能原因。早期诊断帕金森病或前驱期帕金森病可能对神经保护治疗及疾病修饰治疗提供理想的时间窗。因前驱期帕金森病仅有非运动症状或伴有轻微的运动症状，但不足以诊断为帕金森病，诊断前驱期帕金森病更多地依赖于疾病的非运动症状。对仅存在非运动症状的人群进行前瞻性研究发现，与对照人群相比，存在RBD、嗅觉减退、便秘、日间过度嗜睡、症状性低血压、严重勃起功能障碍、泌尿功能障碍或抑郁的人群患帕金森病的风险增加。若同时存在多项非运动症状，其患帕金森病的风险将进一步增加，提示这些非运动症状可以作为神经变性的生物学标志物。鉴于此，国际运动障碍协会将以上非运动症状作为前驱期标志物用于前驱期帕金森病的诊断，以便在将来的神经保护治疗或疾病修饰治疗中筛选被试人群。
三、帕金森病非运动症状的治疗
尽管非运动症状严重影响着患者的生活质量，但遗憾的是，目前其治疗的循证医学证据相对较少，大部分为经验性治疗且以对症治疗为主。有研究证实，普拉克索、三环类抗抑郁药、五羟色胺再摄取抑制剂及文拉法辛可以用于治疗帕金森病抑郁。此外，认知行为疗法对帕金森病伴有的抑郁、焦虑也具有一定的疗效。有小样本随机对照研究结果提示，卡巴拉汀可以治疗帕金森病淡漠，吡贝地尔可以治疗深部脑电刺激术后发生的淡漠。体位性低血压的一线治疗药物是氟氢可的松，但慢性心、肾功能不全的患者需谨慎使用。此外，有两项短期研究结果提示，屈昔多巴可改善帕金森病患者的体位性低血压症状，升高站立位血压。一项小样本双盲安慰剂治疗研究发现，经皮胫神经刺激术可以治疗帕金森病患者顽固的下尿路症状如尿急，同时对夜尿增多也有帮助。聚乙二醇是帕金森病便秘的推荐用药，对药物不良反应导致的胃肠道症状，如烧心、腹胀、恶心、呕吐，换用罗替戈汀经皮贴剂进行治疗，部分患者的症状可以得到改善。
胆碱酯酶抑制剂是PDD的一线治疗药物，但它仅能轻度改善症状。其耐受性及安全性良好，但是存在导致心动过缓及晕厥的危险，故在用药初期需监测患者的血压及心率。部分患者服用药物后会加重锥体外系症状，这就给治疗造成了矛盾。N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂美金刚对PDD的治疗效果目前尚不确定，有研究报道美金刚可以改善患者的临床整体印象评分及在加快认知快速测试量表检查时完成注意任务的速度，但也有研究提示其并无显著疗效，但因其安全性较好，无需特殊监测，也可用于PDD的治疗。
因为典型及部分非典型抗精神病药可阻断多巴胺D2受体，从而加重患者的运动症状，且在老年人群尤其是痴呆人群中，可增加患者的死亡率和发生脑血管事件的风险，所以，帕金森病精神病性症状的治疗更具有挑战性。目前，最常用的治疗药物是氯氮平和喹硫平。氯氮平可有效治疗帕金森病患者的精神病性症状且不加重其运动症状。但需警惕粒细胞缺乏的不良反应，在使用过程中需要密切监测血常规。喹硫平对帕金森病精神病性症状的治疗疗效目前尚不确定，但因其应用方便，且不加重运动症状，故目前在临床上仍被经常使用。最新研发药物匹莫范色林是5-TH2a受体的反向激动剂，两项临床研究结果均证实其可能改善帕金森病精神病性症状且不加重运动症状，因此，有望成为帕金森病精神病性症状治疗的新选择。
随着对非运动症状的逐渐了解，使我们对帕金森病有了更加深入的认识，提高了临床上对帕金森病诊断的准确性，尤其是疾病早期出现的非运动症状，对帕金森病的临床诊断及前驱期帕金森病的诊断具有重要作用。在筛选前驱期帕金森病患者进行神经保护及疾病修饰治疗的研究过程中，非运动症状具有不可或缺的作用。寻找敏感度、特异度良好的非运动症状生物标志物用于前驱期帕金森病的诊断，同时研发新型药物治疗帕金森病患者的非运动症状，将有助于延缓疾病的进展，改善患者的症状，提高患者的生活质量。深入研究帕金森病非运动症状以尽早准确诊断帕金森病并延缓疾病的进展是我们今后面临的巨大挑战。