健康知识库

国家卫生健康委员会等五部委联合制定的《第一批罕见病目录》正式发布，共有121种疾病被收录其中。其中神经内科疾病——肝豆状核变性，在我院就诊的该病患者并不罕见。


肝豆状核变性于1911年首先由Wilson报道，是常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，发病率约为1:50 000，发病年龄3～60岁，以7～12岁最多见，男女发病率相等。（??我诊所咨询最小患者10月，我院就诊最大患者66岁），其特点是铜沉积在肝、脑、肾及角膜等组织，以不同程度的肝细胞损害、脑退行性病变和角膜边缘有铜盐沉着环（K-F环）为其临床特征。

【标准名称】：肝豆状核变性

【英文名称】：Hepatolenticular degeneration

【疾病代码】：E83.001

【别名】：威尔逊病（Wilson's Disease）

【缩写名】：HLD；WD

【分类】：神经内科





发病机制

病因


目前证实ATP7B基因突变是本病的主要原因，ATP7B基因主要在肝脏表达，表达产物P型铜转运ATP酶（ATP7B酶）位于肝细胞Golgi体，负责肝细胞内的铜转运。由于其功能部分或全部丧失，不能将多余的铜离子从细胞内转运出去，使过量的铜离子在肝、脑、肾、角膜等组织沉积而致病。但ATP7B酶是怎么突变致病的还不清楚。

病理

肝豆状核变性的病理表现为大量的铜沉积于脑织、肝胞、肾织、角膜等处。脑病变以壳核最早和明显，范围逐渐扩大。电镜下可见肝胞内线粒体致密、线粒体嵴消失及粗面内质网断裂等。镜检可见壳核内神经元和髓鞘纤维显著减少或完全消失，胶质胞增生。其他受累部位镜下可见类似变化。



诊断

症状要点


临床主要表现神经、精神症状、肝脏症状、眼部异常及其他。

1.神经症状


（1）锥体外系症状 表现为肢体舞蹈样及手足徐动样动作，肌张力障碍，怪异表情，静止性、意向性或姿势性震颤，肌强直，运动迟缓，构音障碍，吞咽困难，屈曲姿势及慌张步态等。



（2）小脑损害：共济失调，语言障碍。



（3）锥体系损害：腱反射亢进，病理反射和假性延髓麻痹等。



（4）下丘脑损害：肥胖，持续高热及高血压，癫痫发作较少见。



2.精神症状


主要表现为情感障碍和行为异常，如淡漠、抑郁、欣快、兴奋躁动、动作幼稚或怪异、攻击行为、生活懒散等，少数可有各种幻觉、妄想、人格改变、自杀等。



3.肝脏症状


（1）非特异性慢性肝病症状群：倦怠，无力，食欲不振，肝区疼痛，肝大或肝缩小，脾肿大及脾功能亢进，黄疸，腹水，蜘蛛痣，食管静脉曲张破裂出血及肝性脑病等。



（2）10%～30%的患者发生慢性活动性肝炎，少数患者呈现无症状性肝、脾肿大，或仅转氨酶持续升高，极少数患者以急性肝衰竭和急性溶血性贫血起病，多于短期内死亡。



4.眼部异常


位于角膜与巩膜交界处的K-F环，呈绿褐色或金褐色。但不影响视力等。



5.其他



可有皮肤色素的沉着，肾小管重吸收障碍，肾小管酸性中毒等。



实验室检查



1.血清CP及血清铜氧化酶活性测定:是肝豆状核变性重要的诊断依据。

(1)血清铜蓝蛋白测定：肝豆状核变性患者血清CP＜0.2g/L（正常值0.26～0.36g/L），甚至为零。



(2)肝豆状核变性患者血清CP氧化酶活力＜0.2密度（正常值0.2～0.532光密度）。



2.微量铜测定



(1)血清铜测定:正常人为14.7～20.5mmol/L，90%的肝豆状核变性患者血清铜降低。



(2)尿铜测定: 24 h尿铜可间接反映血清非CPN结合铜的水平。一般有临床症状的WD患者。其24h尿铜>100μg。大部分实验室以24h尿铜>40μg作为诊断WD的指标。



(3)肝铜量测定:是诊断肝豆状核变性金标准，由于难以普遍接受肝穿刺，不能作为常规检查，正常肝铜含量50μg/g干重，WD患者多为250μg以上/g干重。


血清铜和尿铜水平对于wD虽不具单独诊断意义，必须结合临床症状和其他生化指标综合诊断，但它们却是诊断本病的重要参考指标，尤其在治疗方面，及时监控尿铜排出量具有指导意义。



3.肝肾功能检查:某些肝豆状核变性患者早期可无肝功能异常，肝损害可出现不同程度肝功能异常如血清总蛋白降低、γ-球蛋白增高等；肾功能损害可出现血清尿素氮及肌酐增高、尿蛋白等。



影像学检查



1.骨关节X线检查：约96%肝豆状核变性患者骨关节X线异常，双腕关节最常受损，表现骨质疏松、骨关节炎、骨软化等。

2.神经影像学检查：CT显示双侧豆状核对称性低密度区有诊断价值，肝豆状核变性的脑MRI特征对称性基底节区和脑干长T1长T2信号。甚至于可以出现脑叶软化等。



3.正电子发射断层扫描（PET）：肝豆状核变性患者可显示脑局部葡萄糖代谢率（rCMRG）降低，豆状核明显。rCMRG改变可早于CT改变，对肝豆状核变性早期诊断颇有价值。



临床类型



(1)肝型：①持续性血清转氨酶增高；②急性或慢性肝炎；③肝硬化(代偿或失代偿)；④暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)。

(2)脑型：①帕金森综合征；②运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；③口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等；④精神症状。

(3)其他类型：以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。


(4)混合型：以上各型的组合。



鉴别诊断



1.肝脏损害：与各种急性或慢性肝炎、肝硬化等鉴别。

2．神经系统损害：与帕金森合征、舞蹈病、其他椎体外系疾病、脑干病变、脑炎等鉴别。



3.精神症状：与精神分裂症、躁狂症、抑郁症等鉴别。



4.肾脏损害：与急慢性肝炎、肝肾合征等鉴别。



5.骨关节损害：与风湿性关节炎、类风湿性关节炎等鉴别。



治疗

治疗原则



减少铜的摄入和增加铜的排出，以改善其症状。



一般治疗



低铜饮食:应该避免食用含铜丰富的食物，例如动物内脏、贝壳、螺类、可可、坚果仁、豆类、蘑菇、巧克力等，以减少铜的摄入，使每日铜摄入低于1.5mg。避免使用铜制食具和炊具。此外，高氨基酸、高蛋白饮食促进尿铜。

药物治疗



1.铜络合剂

（1）D-青霉胺：是目前最常用的药物，剂量为每日20mg/kg，分次口服。治疗期间应监测尿铜，通常在治疗第1年内要求每日尿铜排出量＞2mg。一般在服药数周后神经系统症状可见改善，而肝功能好转则常需经3～4个月治疗。必要时可短期合并应用糖皮质激素治疗。因青霉胺可能拮抗维生素B6的作用，故应同时补充维生素B6每日约25mg，以避免维生素B6缺乏（我中心长期临床经验均衡营养均衡饮食多数不会引起维生素B6缺乏，可以不配合服用）。服青霉胺期间应定期随访，并检查血象、尿常规、红细胞沉降率等变化。



（2）三乙烯四胺：不良反应较轻，但效果不如青霉胺，适用于不耐受青霉胺者。

2.锌剂：锌制剂与铜离子结合后可减少肠铜吸收。常用者为硫酸锌或醋酸锌，后者胃肠反应较少，每日口服量以相当于50mg锌为宜，分2～3次，餐间服用。


3.硫化钾：使铜在肠道形成不溶性硫化铜排出体外，抑制铜吸收。20～40mg口服，3次/日。


4.三乙基四胺：成人1.2g/d，不良反应小，用于青霉胺严重毒副反应患者，但药源困难，价格昂贵。



手术治疗



美国一项回顾性研究显示，HLD患者行原位肝移植术后，患者及移植物的长期存活率都显著高于因其他指征行肝移植者，且年轻患者的预后较年长者佳，对于合并严重脾功能亢进的 HLD患者，脾切除及贲门周围血管离断术能迅速提高患者的白细胞与血小板，防止继发感染，使驱铜治疗得以继续进行，且不妨碍以后肝移植的实施，甚至可能延长等待的时间。另外，脾切除保证了有效的肝血流灌注，有利于肝细胞再生，而部脾动脉介入栓塞术更具有创伤小、安全性高、并发症少、术后恢复快的优点，这可能为今后 HLD 合并脾功能亢进患者提供一个更优的治疗选择[7]。

其他治疗


1.对症治疗：肌强直和震颤可用安坦或金刚烷胺，症状明显可用复方L-dopa；精神症状明显可用抗精神病药，抑郁症状明显可用抗抑郁药，智力减退可用促智药。无论有无肝损害，均需护肝治疗，可用益肝灵、甘草酸苷片、谷胱甘肽、肝泰乐、肌苷及维生素C等。

2.中药治疗：我中心的大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七等（中成药肝豆片）由于具有利尿及排铜作用而对肝豆状核变性(WD)有效，少数患者服药后早期出现腹泻、腹痛，其他不良反应少。但须强调的是单独使用中药治疗WD，效果常不满意，中西医结合治疗效果会更好。推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、儿童患者以及长期维持治疗。



常见并发症

1.肝豆状核变性并发高血糖

(1)铜沉积胰腺组织造β细胞受损，使胰岛素分泌减少，体内胰岛素绝对或相对不足。



(2)因肝功能异常，血的葡萄糖浓度升高时，肝脏不能迅速将葡萄糖合为肝糖原储存起来。



2. 肝豆状核变性伴肾损害时甲状腺功能改变



由于铜在甲状腺实质的沉积干扰了碘与甲状腺球蛋白前体的结合，造甲状腺素的合减少，引起甲状腺功能的低下。



3.神经症状的并发症：如吞咽困难、饮水反呛等，特别是长期卧床的患者更容易患坠积性肺炎、尿路感染与褥疮。有锥体外系症状的患者，行走困难、易跌倒而出现骨折。



4.其他：出现急性上消化道出血，甚至发生出血性休克；少数肝脏的解毒能力下降，易出现肝性脑病、肝肾综合征等；亦有患者由于脑部损害而合并癫痫发作。



少数患者可出现精神症状。少儿期缓慢进行性食欲不振、轻度黄疸、肝脏肿大和腹水。部分患者有缓慢进行性脾脏肿大，并引致贫血、白细胞及(或)血小板减少等脾功能亢进。



预后

对于本病的各型病例，治疗越早，预后越好。早期治疗可使症消失，维持正常健康态。对于症前病例行治疗，可以预防发病。本病如不经治疗，以肝病症开始的患儿，常死于肝功能不全；当出现神经系统症以后仍不治疗，多在数年内恶化，死亡。肝、脑、肾症都很严重的病例，治疗效果较差。坚持治疗，与常人一样生活，工作，婚育，寿命不受影响。

随访


预防

防治肝豆状核变性应及早确诊，早期行驱铜治疗。

???我中心由我国著名神经病专家杨任民教授创立，自1973年起，本中心在国内率先对肝豆状核变性进行中西医结合临床治疗研究，在长达40年的深入研究中，在国内率先对肝豆状核变性(WD)的病因病理、发病机制、诊断分型、治疗及疗效评价等方面进行深入、系统的研究，取得了重大的、有创造性的成果，提出了一套较为完善的WD诊疗体系。国内首创二巯丙磺钠大剂量冲击治疗WD，国内首创葡萄糖酸锌治疗WD，国内首先将二巯丁二酸钠胶囊用于治疗WD，国内首次应用二巯丁二酸钠注射液治疗WD，国内首创中药治疗WD系列研究先河，出版国内第一部WD专著《肝豆状核变性》，参与制定我国首个《中国肝豆状核变性诊断与治疗指南》，截止2012年12月，共收治了包括台湾、香港在内的全国各地及来自美国、西班牙、法国、意大利等海外的肝豆状核变性患者15,000人次，治疗总有效率达91.16%。美国巴金森氏病基金会副主席，原《Neurology》副主编Fahn教授、哥伦比亚大学Aposhian教授等先后就肝豆状核变性的治疗问题专程前来我中心访问交流。
中心目前是卫生部国家临床重点专科建设单位，是安徽省卫生厅神经病学临床重点学科、安徽省教育厅临床中西医结合专业重点学科、安徽中医学院中西医结合临床神经病学硕士学位授权点，是省、市劳动和社会保障部门核定的职工医保和新型农村合作医疗定点医疗机构。

截至2017年底，已3万人次来我院就诊，欢迎就肝豆状核变性的诊疗来咨询。???