胰腺神经内分泌肿瘤肝转移治疗策略

20%～64%的胰腺神经内分泌肿瘤病人确诊时即已发生远处转移，肝是其最常见的远处转移部位。肝转移不是手术的禁忌证，对于病理学分级为G1、G2级的病人，应积极考虑根治性切除的可能。对于不能根治性切除的病人应采用全身药物或核素治疗联合介入治疗，肝移植仅在极少数病人中予以考虑。对于高增殖活性胰腺神经内分泌瘤（G3级）肝转移，替莫唑胺单药或联合卡培他滨可能是有效的治疗方案。而对于伴有肝转移的胰腺神经内分泌癌病人，应首选以铂类为基础的全身化疗。

? ? ? ? 神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NEN）是一类相对少见但异质性较高的肿瘤。近年来，其发病率在不断上升，美国的流行病学调查结果显示其发病率在过去40年中上升了6.4倍，达到了6.98/10万，而胰腺是NEN最常见的发病部位之一［1-2］。既往认为NEN生物学行为相对惰性，但其远处转移并不少见。20%～64%的胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，panNEN）病人在确诊时即已发生远处转移，且以肝转移最为常见，而远处转移是影响病人预后的重要因素［3-7］。与胰腺外分泌肿瘤肝转移相比，panNEN肝转移治疗选择相对更多，如手术、药物治疗、介入治疗等。但是，由于panNEN异质性较高，不同方案的选择应在多学科讨论下，根据病人的具体情况而定。本文从影响治疗方案选择的关键因素、治疗方式以及常见和特殊情况下治疗方案选择原则3个层次对panNEN肝转移的治疗策略进行梳理。

1.1 ? ?肿瘤分化程度及病理学分级 ? ?肿瘤分化程度及病理学分级是panNEN肝转移治疗策略选择的首要影响因素，决定了根治性手术的价值及治疗药物的选择。panNEN根据肿瘤病理学分化程度可分为分好良好的胰腺神经内分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumor，panNET）和分化差的胰腺神经内分泌癌（pancreatic neuroendocrine carcinoma，panNEC），panNEC相对少见，仅约占panNEN的10%［3］。根据世界卫生组织（WHO）2010年病理学诊断标准，panNEN可分为：G1级［核分裂相数<2/10个高倍镜视野和（或） Ki-67≤2%］、 G2级［核分裂相数（2~20）/10个高倍镜视野和（或） Ki-67为3%~20%］和 G3级［核分裂相数>20/10个高倍视野和（或）Ki-67>20%］［8］。既往认为G3级均为分化差的panNEC，但近年研究发现panNEN中存在部分病人，虽然肿瘤病理学分级达到了G3级的诊断标准，但肿瘤细胞分化良好［9］，Ki-67通常为20%～55%，肿瘤细胞一般不存在p53和Rb基因突变。2017年，WHO病理学诊断标准正式将其区分并命名为G3 panNET（国内命名为高增殖活性神经内分泌瘤）［10-11］。

1.2 ? ?肝转移类型 ? ?欧洲神经内分泌肿瘤学会指南将肝转移分为3类［12］：（1）简单型，占20%~25%，表现为肝转移局限于一个肝叶或相邻两个可完整切除的肝脏节段。（2）复杂型，占10%~15%，多表现为一侧肝叶较大的肿瘤灶，伴对侧肝叶多发较小的子灶，这类肝转移仍有完全切除的可能。（3）弥漫型，占60%~70%，表现为肝脏弥漫多发转移灶，往往已不适合手术切除。不同类型肝转移反映了病人肝脏肿瘤负荷，同时也是影响病人治疗方案选择的关键因素。

1.3 ? ?是否肝外远处转移 ? ?panNEN肝外远处转移多见于骨和远处淋巴结，肺、脑等部位则相对少见［6-7］。对于存在肝外远处转移的病人，其治疗方式趋于保守，手术治疗应严格把握指征［13］。常规CT或MRI检查对于检出肝外转移灶的敏感度并不高，对于考虑根治性手术切除原发灶和肝转移灶的病人，尤其是考虑行肝移植的病人，应采用敏感度更高的68Ga标记的生长抑素类似物（SSAs）PET-CT检查，以排除肝外远处转移可能［6，13］。

1.4 ? ?功能状态 ? ?panNEN根据肿瘤是否表现为激素过度分泌所引起的症状，分为功能性和非功能性，功能性panNEN多为分化好的panNET，包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤及生长抑素瘤等［14］。功能性panNET，尤其是胰岛素瘤，包括肝转移在内的远处转移相对少见［14-15］。尽管如此，仍应注意功能性panNEN肝转移的治疗与非功能性者并不相同，除了抗肿瘤治疗外，还包括抗激素分泌的治疗。

2.1 ? ?手术 ? ?肝转移不是panNEN手术治疗的禁忌证，应仔细评估病人一般情况及上述4个影响治疗方案选择的关键因素。手术包括根治性手术和姑息性手术，根治性手术适用于肿瘤分化良好的panNET，包括根治性切除胰腺原发灶及同期或二期切除肝脏简单型或复杂型转移灶，有研究提示根治性切除原发灶和肝转移灶能显著改善病人预后［16］；姑息性手术主要用于处理肿瘤相关肠道出血或胆道梗阻等并发症，如胰腺肿瘤侵犯十二指肠引起十二指肠反复出血，这种情况下可考虑姑息性切除胰腺原发灶。尽管有研究提示对于肝转移灶不可切除的panNET病人，姑息性切除原发灶仍能改善病人预后，但姑息性手术的价值仍存在争议［17-18］。此外，由于功能性panNEN可分泌大量激素引起相应症状，姑息性减瘤手术可降低病人肿瘤负荷，减少激素分泌，故对于功能性pNEN肝转移的病人应更加积极考虑姑息性减瘤手术。

? ? ? ? 肝移植是panNEN肝转移可考虑的有效治疗方法，有研究提示，在肝转移灶不可切除的NEN中，行肝移植的病人5年总存活率可达60%［19］。然而，目前关于肝移植的治疗指征尚不明确。2016版欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）指南指出，肝移植并不是panNEN肝转移病人常规治疗手段，仅在极少数功能性panNET出现广泛肝转移和（或）对SSAs、干扰素α-2b等药物治疗耐药的病人中考虑［6］。2012版ENETS指南提出了肝移植的最低要求，包括：病死率应<10%、无肝外转移灶、原发灶已完整切除、病理学分化良好。其中，年龄<50岁和Ki-67较低的病人更可能从肝移植中获益［12］。美国国家器官获取与移植网络（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）也认为部分panNEN肝转移病人可考虑肝移植，其提出的要求与ENETS稍有不同，具体须同时满足如下条件：年龄<60岁；原发灶及其他肝外病灶在肝移植术前6个月均完整切除且无复发；仅存肝转移灶且无法手术完整切除；病理学分级为G1、G2级；肝转移灶≤50%肝体积；应用68Ga标记SSAs PET-CT或奥曲肽扫描排除肝外转移（任何肝外实体器官转移，如肺、骨转移，均为禁忌证）。

2.2 ? ?介入治疗 ? ?主要针对肝转移病灶的局部处理，包括经皮消融治疗、经动脉栓塞治疗等。

2.2.1 ? ?消融治疗 ? ?包括射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融、激光诱导热治疗、冷冻消融等，其中RFA是最常用的消融治疗方法［20］。RFA单用或与手术治疗联合应用可实现部分病人根治性治疗，目前主要用于肝转移灶数量相对较少（<5个）且转移灶直径<3.5 cm的G1、G2级panNET 简单型或复杂型肝转移病人中。在简单型肝转移病人中，RFA主要用于有手术禁忌证者；而在复杂型肝转移病人中，RFA可以联合手术治疗用于无法手术完整切除的肝转移瘤［12，20］。

2.2.2 ? ?经动脉栓塞治疗 ? ?常用的经动脉栓塞治疗方法为经导管动脉栓塞（transcatheter arterial embolization，TAE）和经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）。其中，TACE常用的化疗药物为阿霉素和链脲霉素。在G1、G2级panNET 3种类型肝转移且肝转移灶血供丰富的病人中均可考虑TAE或TACE。具体如下：在简单型和复杂性肝转移的病人中，TAE或TACE用于有手术禁忌证且不满足RFA指征的病人；而在弥漫型肝转移病人中，在全身治疗的基础上可考虑TAE或TACE。关于TAE和TACE的选择目前尚无定论，有研究提示，与TAE相比，TACE并未使病人获益明显增加，但副反应却显著增加，因而panNET肝转移病人选择TAE可能更加合适［21］。

2.2.3 ? ?其他 ? ?如选择性内放射治疗（selective internal radiation therapy，SIRT）。SIRT在panNEN肝转移中的应用尚处于早期临床研究阶段。有研究提示，在NEN肝转移病人中，90Y标记的SIRT客观反应率为50%~60%，能改善病人预后［12，22］。因此，SIRT或可在panNEN肝转移病人中应用，但仍需更多临床研究证实其在panNEN肝转移中的疗效及安全性。

2.3 ? ?药物治疗 ? ?药物治疗包括抗肿瘤治疗及抗分泌治疗。其中，用于伴有远处转移的panNEN病人的抗肿瘤治疗药物方案包括生物治疗、靶向治疗、化学治疗。

2.3.1 ? ?生物治疗 ? ?生物治疗包括SSAs和干扰素α-2b。用于panNEN的SSAs主要有奥曲肽和兰瑞肽，是目前用于控制大部分功能性panNEN激素过度分泌引起相关症状的一线治疗药物。同时，SSAs也具有抗肿瘤增殖的作用，前瞻性研究提示，SSAs能显著延长肠胰NET病人无进展生存期（progression-free survival，PFS）［23-24］，目前主要应用于增殖指数较低（Ki-67<10%）的生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）表达阳性的晚期panNET病人［14，25］。干扰素α-2b现已较少使用，主要用于SSAs难治性功能性panNEN病人，如大剂量SSAs仍难以控制功能性panNEN激素相关症状时，可在SSAs基础上加用干扰素α-2b［14，25］。

2.3.2 ? ?靶向治疗 ? ?包括依维莫司和舒尼替尼，适用于晚期不可切除的G1或G2级panNET，一般用于SSAs治疗后进展的panNET病人，对于SSTR阴性的病人，亦可一线使用靶向治疗［14，25］。而在panNEC病人中，靶向药物的使用尚无循证医学证据。目前，尚无依维莫司和舒尼替尼的疗效预测标记物，且有研究提示这两种药物先后使用顺序并不影响病人预后［26］。因此，这两种药物的选择更多基于药物不良反应和病人是否存在有药物使用相对禁忌证的基础疾病，例如依维莫司可影响病人血糖水平，对于存在糖尿病的病人，则倾向于使用舒尼替尼；而在有基础心血管系统疾病的病人中，舒尼替尼的使用可增加心血管事件发生，此时则倾向于使用依维莫司。

2.3.3 ? ?化学治疗 ? ?在panNEN中，化疗主要适用于增殖指数高或肿瘤生长速度较快的病人［14，25］，国内常用的化疗方案有：（1）以铂类为基础的化疗方案。主要为EP方案（依托泊苷+顺铂）和IP方案（伊立替康+顺铂），用于panNEC。（2）替莫唑胺单药或联合卡培他滨化疗方案。由于链脲霉素未在国内上市，故指南推荐的链脲霉素为基础的化疗方案在国内尚无法应用，替莫唑胺单药或与卡培他滨联合应用可作为链脲霉素方案的替代，用于G2级或SSTR表达阴性的panNET病人［6］，而在高增殖活性panNET中，该方案亦可能具有一定治疗作用［27］。

2.3.4 ? ?其他 ? ?主要为控制功能性panNEN激素过度分泌所致的临床综合征，如质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）用于胃泌素瘤病人抑制胃泌素所导致的大量胃酸分泌，二氮嗪可用于胰岛素瘤病人顽固性低血糖的治疗［14］，美替拉酮可用于减少异位促肾上腺皮质激素瘤病人的糖皮质激素分泌［28］。

2.4 ? ?核素治疗 ? ?肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）的原理为注射放射性核素（如90Y或177Lu）标记SSAs入血后，这些放射性核素富集于高表达SSTR的肿瘤中并被肿瘤细胞所摄取，核素所释放的β或γ射线发挥杀伤肿瘤的作用［29］。近期的一项随机对照研究提示，PRRT可显著提升晚期中肠NET病人的无进展生存期［30］，ENETS指南也推荐PRRT用于晚期G1、G2级原发部位为中肠的病人，作为SSAs或靶向药物治疗失败的二线治疗方案。尽管在panNET中尚无前瞻性的随机对照研究探索PRRT的疗效，但部分回顾性研究提示PRRT亦能使部分panNET病人获益［31-32］。因此，对于伴有远处转移的G1、G2级且SSTR阳性表达的panNET病人，在SSAs或靶向药物治疗失败后可以尝试PRRT治疗。而对于高增殖活性panNET病人，化疗失败后亦可尝试PRRT治疗［33］。

3.1 ? ?G1、G2级非功能性panNET简单型肝转移的治疗方案 ? ?根据病人一般情况，原发灶及转移灶是否可切除、残余肝功能、是否肝外转移等对病人进行综合评估。在排除肝外转移后，首选原发灶及肝转移灶根治性切除，若肝转移灶存在手术禁忌证，可采用RFA、TAE等治疗方式。而对评估后考虑无法行手术完整切除原发灶或转移灶的病人，应在局部治疗的基础上配合全身药物治疗（参见后述G1、G2级非功能性panNET 弥漫型肝转移的治疗方案）［6］。目前尚无证据支持原发灶和肝转移灶根治性手术切除后的病人需使用辅助治疗，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐此类病人根治性手术后密切随访，术后每3个月行影像学及肿瘤标记物复查［34］。

3.2 ? ?G1、G2级非功能性panNET复杂型肝转移的治疗方案 ? ?与上述方法相同，应首先对病人进行综合评估并排除肝外转移，对可耐受手术而肝转移灶有望根治性切除的病人，在原发灶根治性切除的基础上，同期肝叶切除（必要时加用RFA）或分两期处理肝转移灶。而肝转移灶无法根治性切除或存在手术禁忌证的病人，可考虑TAE、TACE或SIRT治疗，并同时予全身药物治疗（参见后述G1、G2级非功能性panNET 弥漫型肝转移的治疗方案）［6］。

3.3 ? ?G1、G2级非功能性panNET弥漫型肝转移的治疗方案 ? ?此型肝转移已失去根治性切除的机会，除了极少数病人（<1%）可考虑肝移植外，大部分病人应以药物治疗为主。对于增殖指数较低（Ki-67<10%）的SSTR阳性病人，首选SSAs治疗，SSAs治疗后进展的病人可考虑依维莫司或舒尼替尼靶向治疗；SSTR阴性的病人，亦可直接使用靶向治疗；而对于增殖指数较高的G2级病人或肿瘤生长速度较快者，可考虑替莫唑胺单药或联合卡培他滨化疗方案。此外，在药物治疗的基础上，对满足指征的病人可考虑联用TAE、TACE或SIRT。上述治疗失败后，对于生长抑素表达阳性的病人，尚可考虑PRRT治疗［6］。

3.4 ? ?panNEC肝转移的治疗方案 ? ?伴有远处转移的panNEC病人无论肿瘤是否可完整切除，均不推荐手术治疗，而应选择以铂类为基础的化疗方案为一线治疗方案，如EP方案或IP方案，肿瘤进展后可尝试FOLFIRI或FOLFOX方案治疗，但总体效果不佳，病人预后较差［33，35］。

4.1 ? ?高增殖活性panNET肝转移的治疗 ? ?此类肿瘤分化程度高，但增殖指数已达到了G3级，其生物学行为介于G2级panNET与panNEC之间。目前，关于高增殖活性panNET肝转移的治疗研究仍较少，由于其增殖指数较高，积极手术切除可能较易出现早期复发转移，因此，对于此类病人更倾向于全身治疗。而针对panNEC的以铂类为基础的化疗方案对高增殖活性panNET疗效相对较差［36］，故对于此类病人倾向于使用替莫唑胺单药或联合卡培他滨化疗方案［6］。在肿瘤SSTR阳性表达的病人中，化疗失败后可尝试PRRT治疗［33］。

4.2 ? ?功能性panNEN肝转移的治疗 ? ?功能性panNEN肝转移治疗选择上的特殊性在于其可分泌大量激素引起相应临床综合征，尤其在出现肝转移后。为了尽可能减少肿瘤的激素分泌，对于功能性panNET肝转移，应更加积极考虑减瘤治疗，包括原发灶切除、肝转移灶切除或RFA、TAE等治疗。在减瘤基础上，须配合使用全身抗分泌和抗增殖药物。对于功能性panNEC肝转移, 则以抗分泌药物联合化疗药物进行全身治疗，不推荐局部减瘤治疗。

4.3 ? ?伴肝外转移的panNET治疗 ? ?对于存在肝外转移的G1、G2级非功能性panNET病人，肝转移灶局部手术或介入治疗是否能使病人获益尚未明确，其治疗趋向于以全身药物治疗或PRRT为主（参见G1、G2级非功能性panNET 弥漫型肝转移的治疗方案）［12］。而对于功能性panNET肝转移病人，若经评估后肿瘤主要负荷位于肝脏，则仍可考虑针对肝转移灶的局部治疗［12］。

? ? ? ? panNEN肝转移较常见，其治疗策略应在多学科讨论下，综合评估病人肿瘤病理学分化程度及分级、肝转移类型、是否肝外转移和肿瘤功能状态而制定。对于G1、G2级panNET肝转移的病人，应积极考虑根治性切除的可能。对于不能根治性切除的病人应联合使用全身药物或核素治疗和局部介入治疗，肝移植仅在极少数高度选择性病人中考虑。目前，关于高增殖活性panNET肝转移的治疗研究较少，替莫唑胺单药或联合卡培他滨可能是有效的治疗方案，而对于伴有肝转移的panNEC病人，应首选以铂类药物为基础的全身化疗。

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