恶性黑色素瘤：流行病学、诊断和治疗方法概
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恶性黑色素瘤：流行病学、诊断和治疗方法概述(下)
mediskin 皮肤科周讯
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然而，即便是黑色素瘤组织病理学诊断的专家，也可能在疑难病例方面存在很大分歧。这些罕见的疑难病例包括Spitz痣（Spitz痣样黑色素瘤），一些蓝色型黑素细胞性肿瘤，和儿童期黑色素瘤。近期刚划分的类型是恶性潜能未定的黑素细胞病变。
免疫组化被广泛用于色素性病变的诊断中。自产生该项技术以来，已引入几个特定黑色素瘤的标记，如HMB-45，Melan-A，MART等。现今，仅单个标记物并不能确切区分黑色素瘤和痣。免疫组织化学主要用于查证特定肿瘤的黑素细胞来源。
近年来，除组织病理学免疫组织化学外，研究DNA拷贝数畸变的分子技术揭示了有趣的发现：即FISH（荧光原位杂交）和CGH（比较基因组杂交）已被用于皮肤病理学诊断。目前为止，这些技术至少代表在黑色素瘤诊断方法中的一种进步。
No.3手术切除
黑色素瘤（尤其是非转移性黑色素瘤）的主要治疗方法为手术切除。如果可能，完全切除活检应优先于切开活检,从而确保选择最小样本和恰当的Breslow厚度测量。然而，对于大型、粘膜或临床上非典型病变，切开活检仍有使用价值，并且显示对预后无影响。
切除边界应依据肿瘤的Breslow厚度确定。标准的狭窄边界适合原发性皮肤黑色素瘤。由于恶性雀斑样黑色素瘤，生殖器黑色素瘤和肢端雀斑样黑色素瘤的皮损为多灶性（除了部分皮损消退）且边界不清，因而需要更宽的安全边界。手术计划制定应包括评估3D安全边界 (图1)。
Fig. 1 a Melanoma arising from a giant melanocytic nevus. An ulceration could be seen at the lower end of the lesion because of the infiltrative and destructive growth pattern. b Lentigo maligna melanoma. c Acral localized (acrolentiginous) melanoma. d Multiple melanomas. e Amelanotic melanoma on the scalp
图1. a 由巨大的黑色素细胞痣引起的黑色素瘤。由于皮损呈浸润性和破坏性生长，因而其下端可见溃疡。b恶性雀斑样黑色素瘤。c 肢端局限性（肢端雀斑样）黑色素瘤。d 多发性黑色素瘤。e 头皮无色素性黑色素瘤。
采用Mohs显微描记手术治疗面部和肢端皮损可实现保留组织和更好的美容效果。在这种情况下，建议采用垂直位的病理标本,因为其可导致大约10%的患者更新分期。
手术也可用于肿瘤减积的治疗方法和转移性肿瘤的姑息疗法。
对于黑色素瘤分期，前哨淋巴结活检已成为一种检测区域转移（通过超声波或MRI不可见）的重要预后工具。但该方法是否具备任何治疗学意义仍存在争议。
No.4放射疗法
放射疗法是另一种可选择的治疗方法，适应证包括不可切除的原发性黑色素瘤，广泛侵袭的皮肤转移性肿瘤，伴功能和结构损伤的骨转移肿瘤，以及脑转移瘤等。
No.5辅助疗法
辅助疗法可用于非转移性，但风险性高的II或III期黑色素瘤患者。在所有已发表的研究和Meta分析的报道中，高剂量的IFN-α-2b是第一个也是唯一可辅助治疗黑色素瘤的药剂，并且提高了无病生存率。然而，患者依从性受到毒副作用影响，仅少数患者进行2年以上的治疗。许多皮肤-肿瘤学中心也提供摄入低剂量的IFN-α(3×300万/周) 18-24个月的治疗方法。研究抗CTLA-4抗体易普利姆玛和MAGE-3疫苗作为辅助疗法的III期临床试验正在进行中。
No.6外用/病灶内治疗
外用/病灶内治疗的主要缺点是破坏妨碍组织病理检查，因此临床上无法区分侵入性黑色素瘤而可能错过治疗。咪喹莫特可作为手术的一种替代疗法，并在所选定的恶性雀斑样黑色素瘤患者中已进行研究。其有效率为75%，依据个体差异可发展为炎性反应。其他治疗方式包括激光、冷冻疗法、电化学疗法、瘤内注射IL-2 (interleukin-2)，以及IFN-α可用于孤立性皮肤转移性黑素瘤。
No.7转移性疾病的系统性疗法
对不可手术的IV期黑色素瘤患者（区域性和远处转移）可采用系统性治疗。尽管尚未有效的系统性疗法可延长生存期，增加无病生存期以及减轻症状。
多年以来，达卡巴嗪一直被视为标准治疗，但近期研究显示其消退率低于12 %。联合不同细胞激素和细胞生长抑制剂（如替莫唑胺、福莫司汀和长春地辛）治疗，达卡巴嗪的有效率可能增加，但总生存期(OS)不变。近来显示出达卡巴嗪可正调节瘤细胞的NKG2D配体，激活NK和CD8 T细胞。这些发现为结合达卡巴嗪与减低免疫抑制作用的免疫治疗药物治疗提供了理论依据。需服用多种药剂的化学疗法并未提高疗效（无病生存率或OS），但增加了毒副作用，并且降低了黑色素瘤患者的生活质量。
尽管单药治疗的耐药性发生是其主要缺点，但是，目前正在研究的靶向疗法前景乐观。与达卡巴嗪相比，维罗非尼（BRAF抑制剂）对BRAF V600E突变个体可达到约50%的肿瘤有效，明显延长了无进展期和OS。已报道的副作用有光敏性，非黑色素皮肤癌的发生和罕见的BRAF单纯性黑色素瘤。在临床试验中，达拉菲尼（另一种BRAF抑制剂）显示出相似疗效，但与维罗非尼相比，其毒性较低。曲美替尼（MEK抑制剂）与BRAF抑制剂疗效相同，比达卡巴嗪更为有效，但不会促进皮肤癌发展。
近期研究显示，联合多种药剂治疗可实现更好的疗效并且可降低患者耐药性。联合用药达拉菲尼与曲美替尼延长了无进展存活期（76% vs 54%对药物联用vs单药治疗完全或部分反应），但并未明显减少增生性皮损。
多种免疫疗法被用于治疗转移性黑色素瘤，IFN-α和IL-2疗效不大并且毒副作用明显。易普利姆玛(抗CTLA-4抗体)可延长OS，有效率约15 %，最常见的副作用为免疫问题，预期的非特异性免疫刺激性行为方式。可联合易普利姆玛与其他药剂(如达卡巴嗪)治疗，疗效更佳；或用于单药治疗先前对BRAF抑制剂有耐药性的转移性疾病患者。