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从“死亡宣判”到长期生存：肺癌脑转移靶向治疗新进展！

原创： 咚咚医学部 咚咚癌友圈 7月10日


2015年，中国新增肺癌患者73.3万人，约占所有癌症患者中的17%。

在这个冰冷的数字背后，也许你并不知道，约60%的肺癌患者一经确诊就已属晚期，不经意间，癌细胞早已全身转移。

更不幸的是，超过10%患者在确诊肺癌时存在脑转移，而ALK+患者初诊脑转移的比例更是高达35%。即使初诊时没有脑转移，约有30%的晚期患者在病程中也会发生脑转移。这一事实对于肺癌患者来说更是雪上加霜。

碰上脑转移这个“倒霉鬼”，无论是患者还是医生都不愿见到的。脑转移患者可能出现认知能力及行为的改变，步行不稳，视觉障碍，语言困难，头痛，虚弱和癫痫发作等恼人的并发症，无论哪一个，都是患者不可承受之痛。而对医生而言，脑转移更是一块“烫手的山芋”，一旦患者出现脑转移，就意味着其预后可能会极为糟糕，因此，脑转移的预防和治疗就成为肺癌全程管理中极其重要的一环。



今天，我们的文章就要从晚期肺癌患者的治疗说起，更确切的说，是从肺癌的脑转移靶向治疗方案开始。

肺癌脑转移？肺癌细胞到底怎样进入守卫森严的脑部？

事实上，为了保护大脑这个脆弱而重要的器官，我们人类在进化中也做了很多努力：人体在脑毛细血管与脑细胞之间布置了一条严密的防御，我们称之为血脑屏障（blood brain barrier，BBB）。血脑屏障主要由血浆与脑脊液组成，它们像护城河一般保卫着脑组织，避免大部分有害物质对大脑的侵袭。


（图片来源网络，血脑屏障结构）

然而正所谓“道高一尺魔高一丈”，尽管有了血脑屏障这条严密的护城河，狡猾的癌细胞依然有办法绕过这条防线。无孔不入的癌细胞们通过血液转移，混入血脑屏障并进入大脑，一旦形成气候，就成了一个危及生命的脑部转移病灶。

冰冻三尺非一日之寒，癌细胞的侵入同样如此。当肺癌患者确诊脑转移时，通常颅内已经不止一个转移灶了，即便影像中只发现一个脑部病灶，在影像无法观察到的角落，还有其他癌细胞在蠢蠢欲动。怎样选择更有效的初始治疗方案成了最重要的开端。

全新靶向药物创造的肺癌治疗革命

肺癌脑转移到底如何治疗？过去这是所有肿瘤科医生的一个难题。一旦患者出现脑转移往往病情进展很快，而既往针对脑转移的治疗手段又很有限。所幸，随着肿瘤治疗技术的不断进步，特别是近几年来在肺癌治疗的进步，我们有了更多的治疗手段。在这其中，靶向治疗已经成为了我们消灭癌症最锋利的武器。

过去十年间，肺癌靶向药从无到有，至今发展成为完整的治疗体系，精准覆盖了约60%存在特定突变的肺癌患者，几款“重量级”靶向药的面世更是取得了划时代的飞跃：厄洛替尼、奥希替尼、克唑替尼以及即将上市的Alectinib（阿来替尼），让晚期肺癌患者得以长期生存，让肺癌成为慢性病真的成为可能。

如今，肺癌脑转移这个临床诊断已经不再是患者的“死亡判决书”，选对了恰当的治疗方式，也能和其他患者一样通过药物控制肿瘤进展，甚至实现长期生存。

回到关于肺癌脑转移的诊治，如果你是一位肺癌晚期患者，而此时手里恰恰握有一张脑转移的诊断单，你应该如何做呢？


（图片来源网络，靶向药物突破血脑屏障）

肺癌脑转移：用药秘诀是锁定基因突变，选用正确的药物

基因突变关键词：EGFR

2002年，肺癌首个靶向药，第一代EGFR抑制剂面世。在这之前，肺癌患者能接受的治疗仅有放化疗，平均生存期不超过6个月。进行临床试验后，人们惊讶的发现对于EGFR突变的晚期患者而言，小小的一片口服药竟能创造超过一年的生存期，并且副作用远远低于放化疗。由此，肺癌靶向治疗的大幕拉开。

随着靶向药物研究的不断深入，2014年第三代EGFR抑制剂横空出世，再次将第一代EGFR抑制剂耐药后产生T790M继发突变的患者生存期延长超过一年。对EGFR突变的患者而言，第一代及第三代EGFR抑制剂真正创造了肺癌患者长期生存的可能。

不仅于此，对国内肺癌患者而言，EGFR突变更是“上帝赐予的礼物”：在欧美国家仅有10%的肺腺癌患者存在EGFR突变。但在中国，EGFR却是最常见的肺癌驱动基因突变类型，高达50%的肺腺癌患者存在EGFR基因突变。

锁定了关键基因，怎么选择药物才能有效控制脑转移？

正确药物关键词：厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼等

对脑转移患者而言，选对正确药物也是治疗的关键。目前，已上市的一代EGFR抑制剂共有三种：吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、埃克替尼（凯美纳），三种药物均通过相同的作用靶点来实现对肺癌的控制。然而在临床中，厄洛替尼显示出了更佳的脑转移控制能力。其原因在于靶向药要作用于脑内转移瘤需具备一个特殊条件：一定要先通过血脑屏障的阻挡，成功进入脑内才能作用于相关通路。相比其他靶向药，厄洛替尼具备更好的脂溶性，能一定比例透过血脑屏障，对脑内转移病灶起到更好的治疗效果。临床试验中，厄洛替尼作为二线治疗无症状的肺癌脑转移患者，脑内无进展生存期为10.13个月，中位生存期为18.9个月。

第三代EGFR抑制剂目前已上市的药物仅有奥希替尼（泰瑞沙），幸运的是，奥希替尼同样拥有强大的入脑能力，对控制脑转移病灶并不逊色于厄洛替尼。对于第一代EGFR抑制剂治疗后耐药进展，伴有EGFR T790M突变的肺癌脑转移患者，奥希替尼能带来的无进展生存期为8.5个月，而化疗仅有4.2个月。



在第一代、第三代EGFR抑制剂之后，医学研究者们已经在探索更前沿的第四代EGFR抑制剂，相信在不久的将来，EGFR突变的肺癌患者将可真正实现癌症的慢性病目标。而肺癌脑转移的患者也将成为最大的受益者。

除了EGFR突变以外，肺癌患者就没有其他治疗药物了吗？并不如此，ALK融合突变同样是肺癌患者的重要突变之一。

关键词：ALK融合突变

ALK基因原本是人体正常基因的一部分，然而部分患者的ALK基因鬼使神差的与另外一个叫做EML-4的基因交织到了一起，我们称之为ALK基因融合（简称ALK+），ALK基因融合是肺癌常见的驱动基因突变之一，更多出现在年轻不抽烟的肺腺癌患者身上。值得注意的是，ALK+患者更容易发生脑转移，约30%-40% ALK+患者确诊时已经存在脑转移，而在后续的病程中出现脑转移的概率将会更高。ALK+靶向药，能否在颅内保持高度有效性，成为其疗效的关键因素。

在这一点上，即将上市的重磅药物阿来替尼与现有的ALK+常用靶向药克唑替尼相比，体现出了极大差距。

针对ALK+的肺癌患者，目前已有多种靶向药物完成了上市。第一代ALK+抑制剂克唑替尼对ALK+患者的有效率高达60%-70%，效果非常优异，成为ALK+患者的最佳首选药物。但随着克唑替尼的广泛应用，肺癌脑转移成为了药物最大的短板：超过46%的患者在服用克唑替尼期间出现脑转移病灶，这对患者的预后和生活质量产生了非常大的影响。

出现这一问题的原因，在于克唑替尼在血脑屏障的影响下并不能顺利到达脑内。当患者服用克唑替尼后，虽然药物成分可以穿透血脑屏障，但在血脑屏障中包含的药物外排转运蛋白作用下，成功穿透血脑屏障的药物成分会被其再次“驱逐出境”，脑部药物浓度无法达到有效剂量，从而使脑内成为癌细胞的“避难所”，更容易发生肺癌脑转移。

（图片来源网络，血脑屏障中的转运蛋白可以主动把靶向药排出去）

所幸科学家们一直致力于研发新一代，更精准、治疗效能更高的ALK+抑制剂。去年曾引发轰动的阿来替尼就是这样的一种药物。近期，罗氏制药更新阿来替尼的临床研究数据显示，对于初治的ALK+肺癌患者，直接使用阿来替尼单药治疗的中位无进展生存期高达34.8个月，是传统药物克唑替尼的三倍多（10.9个月）。这个数据意味着仅仅凭借阿来替尼一个靶向药，近50% ALK+的晚期肺癌患者就可实现三年的无进展生存。这在肺癌靶向治疗里可谓前所未有的突破。

进一步对比阿来替尼与克唑替尼两者的数据差距，就会发现阿来替尼实现了肺癌治疗史上的重大突破：不仅仅是无进展生存期的大幅延长，在有效率方面也是完胜：阿来替尼组的总体有效率是82.9%，克唑替尼组的有效率75.5%；阿来替尼组有超过90％的患者肿瘤缩小程度超过50％（克唑替尼组只有64%），有近半数（43.7％）患者肿瘤缩小超过75％（克唑组仅有25.4％）。副作用方面，阿来替尼组的患者发生3-5级副作用的比例是41%，而克唑替尼组的比例是50%。

另一方面，前面提到ALK+患者普遍存在的脑转移风险较高的问题， 阿来替尼的表现可谓“惊艳”。临床试验中，针对明确存在脑部病灶的患者，阿来替尼组的中位PFS达到27.7个月，是克唑替尼组的接近4倍（7.4个月）！

更为重要的是，阿来替尼大大降低了脑转移的发生率：在基线时无脑转移的患者中，阿来替尼组治疗1年内出现脑转移的概率只有不足5%(4.6%)，相比之下克唑替尼组则有近三分之一（31.5%）的患者在1年内出现脑转移；在整个治疗过程中，两组发生脑转移的概率分别为7%和38%。30%的差距体现出阿来替尼对ALK+患者的脑部保护作用。这一结果得益于阿来替尼天生强大的入脑能力，临床前数据显示，阿来替尼的血脑屏障透过率最高超过90％。



有效率及缓解程度更高，生存期更长，副作用更小的阿来替尼在临床数据上远远优于传统药物克唑替尼，在对脑转移的治疗与预防中更是显示出非凡效果。相比于已发生的脑转移，预防（或延迟）脑转移的发生对ALK+的患者而言更加重要。阿来替尼的脑保护作用为ALK+患者补足了最后一块短板，使更多患者免于承受脑转移及其带来的相关问题的困扰。

除了靶向治疗，肺癌脑转移其他治疗手段也在不断革新为患者们带来治疗的曙光：不断成熟的质子重离子放疗和高精度、大剂量的立体定向放疗在局部治疗方面已经能对脑部寡转移病灶做出完善的治疗与处理，而最近“风头正劲”的明星药物PD-1抑制剂也正在刮起一场免疫治疗风暴，具备癌症“治愈”潜质。

值得期待的更多癌症治疗新药正在到来！我们坚信，癌症的治愈大门已经打开，更多方案、更多新药能把癌症彻底控制，将癌症变成慢性病！