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我国甲状腺结节细针穿刺活检技术应用现状及进展
李长霖，周 乐，孙 辉

中国实用外科杂志,2020,40(2):195-198
摘要
细针穿刺活检（FNAB）作为甲状腺结节诊断的新技术，以其高敏感度和高特异度被国内外医疗工作者广泛认可。我国FNAB技术起步相对较晚，各地技术掌握水平参差不齐。纵观近10年甲状腺结节FNAB临床报道发现，我国FNAB发展具有迅猛发展、热点层出的特征，然而，在临床指征把握、穿刺取材以及结果判读上仍存在良莠不齐、有待规范等问题。因此，严格把握穿刺指征、获取满意穿刺标本和准确判读穿刺结果有助于FNAB质量控制措施的全面施行，推进甲状腺疾病迈向精准医疗时代。
细针穿刺活检（fine needle aspiration biopsy, FNAB）作为微创诊断技术，可在术前明确甲状腺结节性质，为甲状腺疾病个体化精准治疗提供依据，是甲状腺诊治决策的关键。目前，美国国家综合癌症网络（NCCN）、美国甲状腺学会（ATA）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国指南均将甲状腺结节FNAB检查作为A类推荐。我国FNAB技术开展较晚，目前仍处于发展阶段，各级医院对穿刺技术的掌握和结果解读能力参差不齐。本文通过检索我国学者近10年有关甲状腺结节FNAB相关文献，对中国甲状腺结节FNAB应用现状进行分析。

1 我国FNAB发展历程
甲状腺结节穿刺活检技术已有170余年的历史，但最初并未受到医生的重视。我国于20世纪80年代引入FNAB技术，随着甲状腺结节的逐年增多，医患对甲状腺结节诊疗水平的要求不断提高，FNAB逐渐受到国内学者的关注。
1985年6月，曾宪九和贾振庚首次进行100例甲状腺结节触诊下细针穿刺吸引检查并进行了临床报道，拉开了中国甲状腺结节FNAB诊断的帷幕［1］。2012年，我国发表了《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》［2］（以下简称2012版指南），肯定了超声引导下甲状腺结节FNAB检查的临床价值，并且规范了FNAB适应证和判读标准。经过5年的摸索与实践，经国内相关专家讨论，2018年3月中国医师协会甲状腺疾病专业委员会制定了《超声引导下甲状腺结节细针穿刺活检专家共识及操作指南》（以下简称2018版FNAB指南），用于普及、规范甲状腺结节FNAB技术，推动该项技术顺畅发展［3］。
2 我国FNAB发展现状
虽然我国甲状腺结节FNAB技术开展较晚，但在近10年中该技术得到迅猛发展。通过检索我国学者近35年（1982—2017年）论文发表情况以及近10年（2008—2017年）甲状腺结节FNAB相关临床报道，得出以下结论。
2.1 沉寂多年，渐受关注 我国最早有关甲状腺结节细针穿刺的临床研究报道于1985年，但此时FNAB技术并未受到临床医生的广泛关注。经历了20余年的沉寂，自2008年开始，有关甲状腺结节FNAB的相关研究逐渐走进医生视线。2012年指南发布之后，更多学者关注于甲状腺结节FNAB诊断。

2.2 迅猛发展，热点层出 近35年FNAB中文文献统计显示，自2008年开始，国内FNAB文献报道数量呈陡直形增长，FNAB技术得到迅猛发展。进一步对历年研究热点深入分析发现，FNAB的研究热点经历了5个阶段：初步尝试、价值探讨、广泛应用、质量控制、技术开发。

2.3 尚欠成熟，仍需推广 我国甲状腺结节FNAB诊断开展情况并不乐观。通过检索近10年国内所有关于“甲状腺细针穿刺”文献报道显示，目前我国约有25家省级行政单位开展FNAB技术，其中以上海、江苏、浙江、吉林、北京等省级行政单位开展较为良好。目前我国FNAB技术的开展主要以临床辅助科室为主。由于地域限制和医院发展实际情况，以及我国国情等诸多因素导致临床一线科室并未广泛开展FNAB技术。

2.4 良莠不齐，有待规范 通过检索近10年（2008—2017年）国内有关FNAB临床报道68篇，入组病人27 141例，FNAB甲状腺结节28 259枚，我国FNAB技术整体居于良好水平，其中平均取材成功率为91.3%±3.8%，敏感度为88.0%±11.1%，特异度为88.6%±11.1%，准确率为89.8%±7.9%（表1）。
然而，由于我国FNAB技术起步较晚，FNAB技术良莠不齐，通过分析个体间差异显示，取材成功率介于77.6%~99.6%（91.3%±5.8%）之间，敏感度介于41.7%~99.6%（88.0%±11.1%）之间，特异度介于40.5%~99.5%（88.6%±11.1%）之间，准确率介于61.8%~98.8%（89.9%±7.9%）之间［4-13］。不同科室、不同操作者的FNAB技术水平差异较大，FNAB的穿刺指征、操作技术以及结果判读有待进一步规范，这些现状显著限制了FNAB技术在我国的推广与普及。
3 我国FNAB临床应用概况
FNAB主要包括病例筛查、穿刺取材、结果判读三大环节。严格的穿刺指征、满意的穿刺取材和准确的判读结果是加快FNAB技术发展，规范操作水平，充分发挥临床效能的必备条件。
3.1 把握FNAB指征 把握FNAB指征是避免甲状腺结节过度诊断的关键步骤。各国甲状腺协会对于甲状腺结节FNAB指征尚未完全统一。2009年美国ATA指南推荐对所有直径>1 cm甲状腺结节进行FNAB评估，选择性评估直径1 cm后再行FNAB检查。

我国2012版指南推荐对所有直径>1 cm结节以及存在高危因素直径1cm的结节”不再作为FNAB的排除指征。

3.2 获取FNAB标本 获取满意标本是确保FNAB结果准确性的重要基础。我国甲状腺结节FNAB诊断开展较晚，各诊疗中心穿刺技术参差不齐，10年文献荟萃显示，FNAB取材成功率介于77.6%~99.6%，平均为91.3%±5.8%。取材成功率受操作者经验、技术水平、结节大小、钙化、穿刺路径内重要结构所影响。分析2008—2017年国内文献报道FNAB标本取材成功率发现，随着操作者经验的累积和操作技术的进一步规范，取材成功率呈逐年增长趋势（r=0.839，P
3.3 判断FNAB结果 FNAB结果的准确判读是FNAB技术的核心环节。FNAB技术的成功开展不仅需要操作者获取满意的穿刺标本，更需要经验丰富的病理科医生对样本快速准确地作出诊断。我国FNAB技术尚未普及，其中细胞学病理诊断医生数量缺乏和经验不足是制约FNAB技术普及的主要原因之一。在开展的初期，细胞学诊断结果容易出现假阳性的判断，随后因受外界的影响，诊断趋于保守，即恶性的报告较少，不确定报告比例相对较高。

国际上对于FNAB结果判读标准主要参考Bethesda报告系统。2011年，我国报道中首次采用Bethesda报告系统对FNAB病理学报告进行诊断分类［7］。目前我国大多数采用2012版指南所推荐的判读标准［2］。2018年FNAB指南［3］结合中国甲状腺癌各亚型分布变化，以及近些年细胞学诊断技术的提高等因素，建议应用“甲状腺细胞病理学Bethesda报告系统”对FNAB结果进行判读，细化不确定类型滤泡性病变。
4 FNAB的优势
FNAB是传统的微创诊断技术，可在术前鉴别甲状腺结节的性质，为甲状腺疾病的个体化精准治疗提供依据，是甲状腺诊治决策的关键。近年来，FNAB以其高敏感度、特异度逐渐被广大医患所认可。
4.1 高敏感度和特异度 目前，超声仍作为甲状腺结节的常规筛查手段，具有快速、简便、经济等特点。但其敏感度较低，临床中易出现漏诊，尤其对于目前发病率较高的甲状腺微小癌。而FNAB在甲状腺结节诊断中优势显著，具有高敏感度和特异度。

我国FNAB技术从起步阶段步入发展阶段，技术逐渐趋于成熟，10年中文文献荟萃显示，FNAB在甲状腺癌评估中的敏感度和特异度分别为：88.0%±11.1%、88.6%±11.1%。FNAB诊断敏感度（r=0.870，P
4.2 指导手术范围与治疗策略 与超声、CT、放射性核素等影像学检查手段不同，FNAB通过细胞学检查直接明确结节性质，避免病人因长期随访所带来的精神负担，对于手术范围和治疗策略的选择具有重要参考价值。随着精准外科理念的推出与发展，治疗策略的选择不仅是达到彻底根治的目的即可，还要保证最小化的手术创伤和最低程度的并发症。侧颈淋巴结清扫可带来更大的手术创伤，可能造成神经损伤、淋巴漏等并发症，并延长住院时间和恢复时间，增加病人身体痛苦和经济负担。FNAB检查是术前明确淋巴结性质最直接、敏感度和特异度最高的方法之一，具有良好的诊断效能和卫生经济学效益。ATA指南推荐将FNAB-Tg作为甲状腺癌淋巴结评估的新技术。
5 FNAB的难点和局限性
目前，仍有部分地区和科室尚未开展甲状腺结节FNAB诊断技术。制约FNAB技术普及和开展的主要因素包括：（1）标本取材质量不佳。（2）结果判读水平偏低。（3）穿刺并发症。（4）病人接受程度和随访依从性。
取材质量不佳和结果判读水平直接影响FNAB准确率，归其原因主要有以下几个方面：（1）初期开展中心穿刺者和细胞病理学医生经验不足。（2）病灶性质和大小。（3）细胞学本身局限性。如滤泡状癌普遍缺乏细胞学恶性特征，通常需要通过组织切片确诊。FNAB过程中偶有颈部血肿、疼痛、术后感染发生，但发生率较低，神经损伤、针道转移更为罕见。对于FNAB操作者，建议进行超声专科化培训，降低穿刺并发症发生率。此外，病人对FNAB有创检查的接受程度和随访依从性也一定程度上制约FNAB技术的普及和发展。
6 FNAB技术争议与新进展
FNAB作为甲状腺结节诊断的新技术，其发展与争议并存，近些年主要争议是甲状腺球蛋白（Tg）标准值的界定和组织学与细胞学临床诊断价值的差异。
6.1 Tg标准值界定 近20年来，国内外开展了大量关于FNA-Tg技术的研究，无一例外肯定了其诊断价值，但最佳诊断标准值尚不统一。目前在临床及科研工作中常用的FNA-Tg标准值的确定方法有：（1）FNA-Tg/血清Tg＞1。（2）良性淋巴结Tg均值±2倍标准差。（3）5 μg/L。（4）10 μg/L。（5）ROC曲线分析所得的最佳切点值。（6）检测试剂的功能敏感度等［13-14］。最终国内外实际应用的诊断标准值为0.2~50.0 μg/L不等。为了更好地将FNA-Tg应用于临床实践，还需要更多研究。
6.2 组织学与细胞学临床诊断价值 虽然各国指南均已将FNA确立为甲状腺结节诊断A类推荐，但仍有部分结节无法通过首次FNAB得以确诊。即使进行重复FNAB，仍有大约9.9%~47.8%无法诊断或意义不明确。而粗针穿刺（core needle biopsy，CNB）对甲状腺结节无法诊断的可能性较低，约为1.1%~7.2%。因此，有学者指出将CNB替代FNAB，作为甲状腺结节的“一线诊断工具”。然而，目前有关CNB的循证医学证据并不充足。2016年《甲状腺粗针穿刺：韩国甲状腺放射学会共识与建议》中指出［15］，CNB可能有助于降低首诊中无法诊断或意义不明确的比例，但基于目前的证据，CNB作为一线诊断工具的效用仍不确定。目前CNB仍主要被用作FNAB无法诊断或意义不明确的非典型病变（滤泡性病变）。

6.3 新进展 随着FNAB技术的广泛开展，三维成像、超声造影、弹性超声等多模态超声，Tg检测和分子诊断等技术不断联合应用于FNAB诊断中。其中，多模态超声联合FNAB应用，有助于更好地把握穿刺指征，避免不必要穿刺。FNAB联合Tg检测对于淋巴结诊断具有重要意义，2012版指南已推荐FNAB样本洗脱液Tg检测技术。分子诊断作为甲状腺结节辅助诊断的新兴技术，逐渐受到关注。2015版ATA指南和2017版甲状腺细胞学Bethesda报告系统均将分子检测写入甲状腺结节诊断标准中［16］。研究已发现BRAFV600E、TERT启动子、Ras突变、RET/PTC重排、PAX8/PPARr重排和TRK重排等基因与甲状腺恶性肿瘤的发生和发展密切相关，目前多基因panel检测以评估甲状腺肿瘤生物学行为是研究的热点和难点［17］。术前FNAB联合分子诊断，对于鉴别良恶性、指导治疗策略、评估预后、风险分层等方面具有重要价值。

综上所述，FNAB作为甲状腺结节诊断的新技术，以其高敏感度、高特异度在近10年迅猛发展。FNAB技术包括病例筛查、穿刺取材、结果判读三大环节，需多学科团队合作，涉及多个质控点。严格把握穿刺指征、获取满意穿刺标本和准确判读穿刺结果有助于FNAB质量控制措施的全面施行。随着更多先进技术的联合应用，期待我国可以逐步建立更为完善的影像学定位-细胞病理判读-分子靶标多层次早期诊断体系，实现术前精准风险分层，指导临床治疗策略，推进甲状腺疾病迈向“规范化、个体化、精准化、微创化多元化”的新时代。