细数抗肿瘤药物的毒副反应
原创2015
编辑：ddayh.cn
细数抗肿瘤药物的毒副反应
原创 2015-06-10 临床用药 肿瘤时间
抗肿瘤药物不同程度地缺乏选择性作用，其毒性反应无法完全避免。临床上要从治疗获益和可能毒性来权衡用药的得失，得心应手地处理抗肿瘤药物的毒性反应也相当于提高了疗效。
抗肿瘤药物的毒性反应可按发生时序大致上分为近期毒性反应和远期毒性反应。
近期毒性反应
近期毒性反应一般指发生于给药后四周以内所出现的毒性反应，又可分为局部反应和全身反应两大类。
1. 局部反应
抗肿瘤药物的局部反应主要为抗肿瘤药物的局部渗漏引起组织反应或坏死以及栓塞性静脉炎。
药液外渗可引起疼痛、肿胀及局部组织坏死或形成局部硬解、纤维化挛缩和溃疡。静脉炎可引起色素沉着。
化疗药物外渗可采取一下措施处理：
停止输液，抬高肢体；保留针头，回抽外渗药物；注入 5-10ml 生理盐水稀释渗出药物；根据不同药物局部使用解毒剂；局部外用类固醇；2%普鲁卡因局封；冷敷；局部用硫酸镁。
常用化疗药物中，属强刺激性的药物有：ActD、ADM、MMC、VDS等，刺激明显的药物有：DTIC、VM26、Vp-16等。
此外，ADM、DTIC、VM26、VDS、NVB、5-FU 易引起栓塞性静脉炎。静脉炎的处理防胜于治，药物应有一定稀释浓度，滴注时应调节好滴速，选择合适的静脉及深静脉置管。局部热敷有助于减轻症状和恢复。
2. 全身反应
（1）全身性过敏反应
目前临床上紫杉醇是引起过敏反应的重要药物，具有 I 型过敏反应的特点。其他易引起过敏反应的还有 VM26、VP-16、DDP 等。
常规使用预防性治疗，地塞米松或强的松、扑尔敏、雷尼替丁用药前 1-3 天开始。
（2）发热
发热伴 WBC 减少及感染为药物毒性的早期表现，也可是药物急性全身反应的一部分，与白细胞减少无关。
引起发热的药物有 BLM、ADM、MTX（HD）、DTIC 等。
博来霉素 BLM 最易引起高热，常伴寒颤，一般在用药后 2-4 小时出现，通常为自限性毒性，偶有报道死亡。淋巴瘤病人更为敏感，应用时应注意观察体温、血压，及时补液、退热和应用激素。
（3）造血系统反应
抗肿瘤药物引起不同程度的骨髓抑制，最初表现为白细胞减少，其次是血小板减少，严重时血红蛋白也降低，抑制程度与个体骨髓贮备能力有关。用药前有肝病、脾亢或曾行过放、化疗者更易引起明显抑制。
不同药物对骨髓抑制的快慢、持续时间及各系抑制程度并不相同。亚硝腺类、环磷酰胺、阿霉素类、5-Fu、MTX、CBP、泰素类等对骨髓有重度抑制，最大抑制日在 7-42 天不等，恢复时间在 14-90 天不等。长春碱类、MMC 为重度抑制。DDP 为轻度抑制。
过去骨髓抑制为剂量限制毒性，目前造血因子 G-CSF/GM-CSF 应用可解决此问题。血小板减少可输注血小板，也可应用促血小板生长因子 IL-11/TPO 用于临床。贫血可行成分输血，也可用 EPO。
（4）胃肠道反应
胃肠道反应常较骨髓抑制出现早。可出现食欲不振，出现于化疗后 1-2 天，一般无需特殊处理，孕酮类药物可有助于缓解。
胃肠道反应还可出现恶心和呕吐，是抗肿瘤药物最常见的毒性反应。不同药物致吐性有很大不同，可分为五组。
第 1 组发生频率小于 10%：如 BLM、VDS、NVB、MTX<50mg/m2；
第 2 组发生频率 10%-30%：如泰素、健择、MMC、5-Fu<1g/m2、VP-16 等；
第 3 组发生频率 30%-60%：如 CTX<750mg/m2、IFO 205-1000Mmg/m2、EPI<90mg/m2 等；
第 4 组发生频率 60%-90%：如 DDP<50mg/m2、50mg/m290%：如 CTX>1500mg/m2、DDP>50mg/m2。
另有与化疗无关的恶心和呕吐，如阿片类止痛药、脑转移、消化道梗阻、感染、放疗等引起的呕吐。
目前止吐药物主要有 5-HT3 受体拮抗剂（格兰西隆、帕洛司琼等）、胃复安、氯丙嗪、激素类（如地塞米松、甲强龙等）。对于先期性呕吐止吐药往往无效，可给予心理疏导或抗焦虑药。
（5）粘膜反应
粘膜溃烂和溃疡是化疗最严重和症状最明显的毒性之一。发生口炎后应加强口腔护理，调整进食，加强支持。对消化道溃疡和出血应对症治疗。
（6）腹泻
引起腹泻的化疗药以 5-Fu 类最多见，腹泻次数一日超过 5 次以上或有血性腹泻应停用化疗药。对于白细胞低下者，感染性腹泻可致严重后果。
目前以 CPT-11 引起的腹泻最严重。
（7）便秘
引起便秘的药物主要为长春碱类如 VDS、NVB。对同时使用 5-HT3 受体拮抗剂或吗啡类止痛药物的患者，便秘更为严重，可用果导、番泻叶等治疗。
（8）皮肤及附属器
化疗药物可引起皮肤光敏感性增高，色素过度沉着，角化过度，皮疹，脱发。脱发主要引起精神负担。
引起脱发药物主要有 CTX、ADM、VP-16、泰素类等，化疗完全停止后 6-8 周可逐渐长出。
（9）心脏毒性
以蒽环类和赫赛汀最受重视，其中以 ADM 最重要，可引起与剂量有关的心肌病。1/3 表现为低血压、心律不齐、心肌劳损、心室肥大，2% 可有心脏扩大、心源性休克。
ADM 累积剂量一般应 <550mg/m2，E-ADM 累积剂量一般应 <800mg/m2。
高龄、原有心脏病、纵膈曾放疗或用过大剂量 CTX 均可使心肌对 ADM 耐受降低，此类患者累积剂量不宜 >450mg/m2。ADM 心毒性可通过 EKG、彩超及心功能来监测，必要时可心脏活检。
控制累积量是预防心毒性的有效措施，保护心肌药有利于预防。
（10）肺毒性
主要表现为间质性肺炎和肺纤维化。主要易引起肺毒性的化疗药有 BLM、ADM、CTX、MTX、VDS 以及小分子靶向药物如易瑞沙、特罗凯等。其他还有 TAM、IFN、IL-2、TNF、G-CSF、输白细胞等。
BLM 最易引起肺毒性，3%-12% 有 X 线或生理功能改变，1%-2% 可发致死性肺损害。BLM 总剂量与肺症状发作及肺功能改变呈正相关，一般累积剂量不宜超过 300mg。高龄、慢性肺疾患、肺功能不良、肺或纵膈放疗过均需慎用。用药中宜每 3 月作肺功能及 X 线检查。已产生的肺损害无肯定有效治疗，应立即停用，加用激素可能有效。
（11）肝毒性
抗肿瘤药物可引起肝细胞功能不全和化学性肝炎、静脉闭塞性疾病、慢性肝纤维化。可能的药物有 MTX（长期）、IFN（HD）、CTX、MMC、DTIC 等。
化疗患者有肝功能不全者慎用或减量用化疗药，尤其有肝损害药物。一般短期内出现的转氨酶升高多属一过性，停药后可恢复。给护肝药多可继续治疗。较迟出现的肝功能损害应重视，最好停药。
（12）肾损害
大多引起肾脏功能障碍的细胞毒药物损害肾小管而非肾小球。常见药物有 IL-2、DDP、MMC、IFO、DTIC 等，其中 DDP 的肾毒性最为突出。
应用 DDP 时，应监测肾功能、充分水化、减少每次用药量，不宜同时合并用氨基糖苷类抗生素。另外新研究的保护剂氯磷汀可减少其肾毒性。
（13）出血性膀胱炎
CTX、IFO 可引起无菌性化学性膀胱炎，用量大时应足量补液，并用保护剂美司钠预防，发生膀胱炎时应停药。
（14）神经毒性
化疗药可引起外周和中枢神经毒性。常见药物有长春碱类、草酸铂、泰素类、DDP、MTX、5-Fu、IFN（HD）等。大多数药物毒性为剂量依赖性，通常停药后可恢复。
VCR 神经毒性较大，目前临床上常用其衍生物 VDS、NVB。DDP 可引起高频性耳聋和耳鸣。草酸铂遇冷可加重毒性并有喉反应异常。大剂量 5-Fu 可引起小脑共济失调，鞘内注射 MTX 可引起化学性蛛网膜炎和脑病。
远期毒性
远期毒性包括生长迟缓、不育、肝纤维化、神经损害和第二原发肿瘤。
性腺：尤其对儿童和青年病人要谨慎，需明确交代可能引起的不育、生长迟缓、致畸可能、早衰等远期反应。
第二原发肿瘤：多为白血病和某些实体瘤。高峰见于 3-9 年。