健康知识库

?MK-8591的药物化学分子式 MK-8591或EFdA是默克公司开发的一种新型的、特别持久且有效的艾滋病毒药物。 它是一种核苷逆转录酶易位抑制剂(NRTTI)。它的效力和寿命是由于它在艾滋病毒生命周期的两个阶段起作用：它阻止艾滋病病毒制造可整合进人体细胞基因的DNA拷贝，同时阻止在细胞内的艾滋病病毒DNA转录更多的病毒。 它不容易被人身体的消化酶轻易降解，所以这意味着它在人类中的半衰期(一半的药物离开身体的时间)在细胞内50-60小时和120小时（5天）。这意味着它适用于每周给药。 在去年的逆转录病毒和机会性感染会议（CROI）中，研究表明，在HIV阳性人类志愿者中，单次剂量低至0.5mg的MK-8591产生的HIV病毒载量下降至少10倍（达到这一效果，目前最有效的HIV药物之一的rilpivirine的剂量为25mg）。在另一项研究中，当用作暴露前预防药物（PrEP）时，每周每公斤4.3mg的剂量（mg / kg）完全帮助了一组8只猕猴成功抵抗了感染。 在猴子身上的研究表明，每周一个小药丸可以很轻易有效地作为暴露前预防药物。然而，现在看来，MK-8591的有效剂量甚至可能比这还要低，尤其是对PrEP而言。 马丁·马科维茨 纽约艾伦戴蒙德艾滋病研究中心的马丁·马科维茨(Martin Markowitz)在CROI 2018上说，在去年使用原始剂量时，预防艾滋病的保护措施相当于减少了41倍的艾滋病毒，换句话说，在减少SHIV(猴艾滋病毒)感染方面的功效是97.6%。在该研究中，猴子被给予14次口服MK-8591的口服剂量，并使用12种直肠剂量的病毒进行了攻击，没有发现感染。在24周后，给于MK-8591 PrEP的猴子没有出现感染，而所有服用安慰剂的动物在五周内被感染。 在去年的研究中，猴子体内的药物水平足够高，研究人员想知道低剂量的药物是否也能起作用。因此，在该研究中得到MK-8591的8个恒河猕猴，给予六周每周原剂量的三分之一的药物(1.3 mg/kg)，并使用SHIV进行四次攻击，没有被感染。实验再次以0.43 mg/kg(原剂量的1 / 9)重复，没有被感染。剂量进一步降低，为0.1mg/kg或1 / 40的原剂量。在这一剂量下，8只猴子中有2只感染了SHIV，一只是在三次病毒攻击之后，另一只是在四次病毒攻击之后。另外六只未受感染。与安慰剂相比，这代表了减少86%的艾滋病毒感染的有效性。 最后，在其余未感染的6只猴子身上重复试验，仅使用0.025mg/kg，其中4只被感染，统计结果与零效果无差异。如果这些剂量扩大到人类，它们就非常小了。在人类中，MK-8591在组织中积累的效率比猴子高，其半衰期更长。 因此，马科维茨预测，在每周使用不到250微克或每天10微克的情况下，人体每周可以达到MK-8591级预防艾滋病的水平，这表明MK-8591有相当大的潜力可用于预防艾滋病毒感染。 在另一份报告中，默克公司的Randolph Matthews说，每天服用MK-8591剂量的人类志愿者的药物水平显示，在去年的首次单剂量安全研究中使用的剂量的一半，足以抑制艾滋病毒作为联合抗逆转录病毒治疗的一部分。 在一项研究中，三组12名艾滋病毒阴性志愿者被给予三种不同剂量的药物，志愿者给出最低的剂量0.25毫克观察到最低药物浓度，服药后24小时，细胞内药物浓度远高于最低艾滋病毒治疗剂量，稳定给药三周后在细胞中观察到的水平是该水平的八倍。此外，当药物停止时，在最后一次给药后30天，其在细胞中的药物水平保持在治疗水平以上。在直肠组织活检中看到的药物水平与以0.25mg（250微克）剂量给予PrEP的患者中看到的替诺福韦的保护水平相似或者更高，并且虽然在服用该剂量的女性志愿者中没有进行阴道活检，但是他们高于妇女的保护浓度给出0.5mg剂量的次低剂量。 简而言之，MK-8591有相当大的潜力成为第一个可以作为每周服用的口服HIV药物，无论是治疗还是预防。 Randolph Matthews说，默克目前正在研究MK-8591联合另一种新药非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）多拉韦林doravirine在HIV感染者的剂量研究中的应用。