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近年来众多研究表明，除了促进消化和诱发感染之外，肠道菌群还具有调节免疫系统的能力，能促进免疫系统以及中枢神经系统的发育[1,2,3]。肠道菌群失调不仅可诱发消化系统疾病，神经系统疾病患者的肠道菌群种类也会发生明显改变[4,5]。因此，肠道菌群与神经系统疾病的关系已成为研究热点。研究显示，肠道菌群在缺血性卒中的发生、发展和预后中发挥着重要作用。目前已提出了多种改善肠道菌群紊乱的有效治疗方法，包括抗生素、益生菌治疗及粪便移植(fecal microbiota transplantation, FMT)，将肠道菌群作为缺血性卒中的治疗靶点也已成为研究热点。现就肠道菌群与缺血性卒中的关系以及其在缺血性卒中治疗中的应用做一综述。 1　肠道菌群与缺血性卒中 近年来的临床前和临床研究提出了"脑－肠轴"的概念，即大脑和肠道之间通过神经、内分泌和免疫信号机制相互作用。大脑可通过自主神经系统调节肠道运动、转运、分泌和通透性，并可能通过直接调节微粒体的激素分泌来影响肠道微生物的基因表达，进而影响肠道微生物群落的结构和功能[6]。已有研究证实，肠道菌群与神经系统疾病(帕金森病、抑郁症)密切相关[7]。虽然有关肠道菌群与缺血性卒中相关性的临床或基础研究较少，但现有的证据提示肠道菌群在缺血性卒中的发病过程中发挥着重要作用，包括肠道菌群对血管危险因素的影响以及对血小板激活及动脉粥样硬化的影响。 肠道菌群种类的改变会影响机体对血糖和血脂的调节，进而影响动脉粥样硬化斑块形成[8,9,10,11]，三者均为缺血性卒中发病的高危因素。肠道菌群参与磷脂酰胆碱、胆碱代谢产物、肉毒碱及其代谢产物γ-丁酰甜菜碱的代谢[12,13]，促使巨噬细胞积存更多的胆固醇，促进泡沫细胞的形成，进一步引起动脉粥样硬化[12]。研究表明，卒中前应激状态可能会促使肠道菌群入血[14]。大鼠大脑中动脉闭塞模型研究显示，脑缺血后肠道菌群迅速转移至其他脏器，可能引发全身性炎症反应以及炎症性并发症[15]。Singh等[16]的研究显示，严重卒中后肠道菌群改变与卒中导致的免疫炎症反应有关。虽然目前的实验结果模棱两可，但肠道菌群可能是卒中患者发生感染并发症的源头，尤其是在卒中后免疫系统功能紊乱而引发感染的过程中起到关键作用[17]。尽管肠道菌群与缺血性卒中的研究尚处于起步阶段，但肠道菌群通过免疫机制在卒中后损伤修复中发挥的作用使其有望成为新的神经保护治疗靶点。 2　肠道菌群在缺血性卒中治疗中的应用 缺血性卒中的治疗一直是临床研究的焦点问题。溶栓虽是最主要和最有效的治疗方法，但严格受到时间窗的限制。目前临床更注重的是对缺血性卒中的预防及控制病情发展。缺血性卒中发病后，肠道菌群紊乱导致机体免疫功能失调，进一步诱发机体炎症反应，使缺血性卒中病情加重。因此，调节肠道微生物不仅可降低IS发病风险，而且还能缓解缺血性卒中的病情[18]。调控肠道菌群主要有2种方式：(1)通过确定某一特定菌群并对其进行干预；(2)通过单用或联用抗生素、益生菌或FMT改变整个肠道菌群种类[19]。通过上述2种方式对缺血性卒中患者或高危患者进行治疗，已成为缺血性卒中治疗的新方向。 2.1　抗生素 抗生素的使用为炎症性疾病治疗的首选，但因其针对的菌群较广以及不良反应的原因，能否应用于缺血性卒中的预防及病情控制仍然备受争议。Winek等[20]使用C57BL/6小鼠研究了广谱抗生素处理与缺血性卒中的关系，在诱导卒中前就停用抗生素，结果显示抗生素组小鼠在诱导卒中后的死亡率显著升高。基于肠道菌群对卒中后并发症的治疗具有一定的研究价值，部分医院在卒中急性期使用抗生素来预防卒中后感染并发症，例如卒中相关性肺炎。Schuijt[21]的研究显示，小鼠肠道菌群可以帮助小鼠抵御肺炎链球菌肺炎。C57BL/6小鼠使用抗生素一段时间后让其感染肺炎，此类小鼠死亡率升高，器官功能损伤更严重，病原体的传播能力变强，并且炎症细胞功能也受限。将未使用抗生素的小鼠粪便移植到使用抗生素的小鼠肠道中，小鼠各项炎症标记物都恢复正常[21]。抗生素不仅会针对肺部和泌尿系统的菌群，也会对其他器官中的有益菌群进行杀伤，例如肠道益生菌。抗生素会使肠道菌群发生快速改变，并且会持续数月甚至数年[22]。一项研究显示，使用克林霉素超过7 d会肠道菌群种类发生改变，而这种改变在停用抗生素2年后依然存在[23]。严重卒中患者通常会使用5～10 d的广谱抗生素[24]。广谱抗生素造成的菌群紊乱会引起严重并发症，例如急性重症肠炎[25]。相对于应用抗生素导致的肠道菌群改变，一些研究人员认为针对特定菌群进行靶向治疗更有优势。 2.2　益生菌 益生菌是指一类对宿主有益的活性微生物，定植于人体肠道和生殖系统内，能产生确切健康功效从而改善宿主微生态平衡和发挥有益作用的活性有益微生物的总称。目前，研究制成的复合活性益生菌已广泛应用于医学领域，尤其是与肠道菌群紊乱相关疾病的治疗。一项研究显示，在缺血再灌注脑损伤后补充丁酸梭菌有益于改善病情，可减轻神经元损伤和改善认知功能[9]。益生菌具有良好的抗炎作用，能纠正免疫失衡，降低促炎性细胞因子水平，通过减轻炎症从而改善病情[26]。目前有关益生菌治疗缺血性卒中的研究较少，但其对缺血性卒中后炎症并发症的预防已成为热点话题。一些益生菌已被证实对人体免疫系统有利[27]。虽然益生菌治疗通常无害，但也可能产生有害的后果。因此，有关益生菌能否用于缺血性卒中的治疗并改善预后，还有待进一步的研究证实。 2.3　FMT FMT是一种通过重建肠道菌群来治疗疾病的方法，即将经过处理的健康人粪便液灌注到患者肠道内。自1958年以来，FMT在治疗梭状芽孢杆菌结肠炎中已初现成效[28]，其效果要优于万古霉素治疗[29]。Tian等[30]的研究显示，结肠炎小鼠FMT治疗后侵袭性大肠杆菌数量明显减少，双歧杆菌和乳酸杆菌数量增多，病情改善。Jandzinski等[18]的研究显示，将正常小鼠的肠道菌群移植至缺血性卒中小鼠的肠道后，有益于改善长期功能预后和提高存活率。近期研究表明，严重卒中发病后肠道菌群会发生明显改变，导致体内稳态失调进而诱导机体产生免疫应答，而FMT能显著改善卒中患者的预后[16]。有关FMT改善缺血性卒中预后的机制尚不明确，可能是由于FMT后缺血性卒中患者肠道菌群变化逆转，使肠道内环境稳态重新平衡，限制了炎症反应并控制了病情发展。FMT治疗缺血性卒中的研究更是少之又少，目前也没有相关临床研究。 FMT治疗其他疾病的研究表明，相对于抗生素和益生菌，FMT治疗更加安全直接。不过，肠道菌群移植仍处于起步阶段，FMT是否会带来对受者有害的菌群也尚未可知。一些文献报道了FMT导致的不良反应，例如周围神经系统病变[31]。近年来，针对特定细菌的治疗方法发展迅速，包括噬菌体疗法(使用特定噬菌体杀灭特定细菌)、细胞因子疗法以及针对特定细菌基因进行治疗，似乎比FMT更具研究前景。FMT能否应用于IS的治疗以及其安全性尚需大量动物实验及临床研究证实，其治疗效果及对患者预后的影响也有待进一步探讨。 3　结语 肠道菌群治疗缺血性卒中具有一定的临床研究价值。部分神经系统疾病与肠道菌群的关系已比较明确，脑－肠轴的概念也已确立。不过，联系缺血性卒中与肠道菌群之间的具体机制以及在治疗方面的可行性仍需要大样本多中心研究，肠道菌群靶向治疗缺血性卒中的方法仍需进一步改进。肠道菌群靶向治疗为缺血性卒中研究提供了新的方向，如能发现特定的IS致病细菌种类以及适宜的靶向治疗方法，缺血性卒中治疗有可能取得突破性进展。 转自：神经科空间