【综述】秃发的新疗法（1）
2015-1
编辑：ddayh.cn
【综述】秃发的新疗法（1）
2015-12-16 皮肤科周讯
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我们将为大家提供3期连载内容，本文为第1期
介绍：在临床上，秃发是一种常见问题。治疗方法因秃发的类型和严重程度而有所不同。然而，其可用的治疗方法效果有限，且会出现一些副作用。目前正在对几种不同的治疗方法进行研究以克服这些限制。此外，秃发病理生理学中的细胞通路也被进一步澄清，进而更有力的靶向致病分子。
覆盖范围：检索了最近发表的有关秃发新的治疗方法和发病机制的文献，并且讨论了将干细胞、生长因子、细胞通路和机器人毛发移植，以及其他新的方法用于治疗秃发。
专家观点：前景可观，新的有效疗法（如Janus激酶抑制剂）对治疗斑秃有效。干细胞技术不断发展，并且经营毛囊新生项目的公司也开始对雄激素性秃发患者进行临床试验。
背景
在皮肤科就诊中，秃发是一种常见主诉。大约70％为雄激素性秃发(AGA)。斑秃(AA)为另一种常见类型，可为局限性或泛发性。瘢痕性和其他类型的秃发少见，但会让患者十分烦恼。
现有的治疗方法
目前批准的治疗方案通常需要患者具备长期高度的依从性以实现治疗效果。所批准的AGA治疗药物包括非那雄胺和局部用米诺地尔。非那雄胺常见的副作用为男性性功能障碍、情绪障碍以及高度前列腺癌的风险，妊娠妇女或有乳腺癌或卵巢癌个人史或家族史的女性禁用。米诺地尔可使涂抹部位出现刺激和/或过敏，通常为2次/日，需长期使用。女性使用5％的溶液，1次/日，可达到同样的效果；男性患者若联合外用维A酸0.01％，则也可每日仅使用1次。
AA的治疗通常基于随机对照临床试验的经验，而临床对照试验资料有限。治疗方法取决于疾病的受累程度，一些方法包括局部、病灶内或全身用类固醇，局部免疫疗法或系统性免疫调制剂。这些治疗方法并非均有效，且效果不一。
化疗诱发的脱发（CIA）是一个非常大的问题，因为65％接受化疗的患者均受累。然而，该病仅可使用头皮冷却系统预防，但并非对所有患者有效，且只有少数癌症中心可提供该项技术。
对拔毛症患者，行为干预可为一线治疗方法，尽管已有使用某些药物可达到不同成功率的报道。
瘢痕性秃发的治疗方法有限，且主要着重于使用抗炎或免疫调节剂来预防和阻止疾病发展。也可口服西替利嗪。
医疗需要
不幸的是，药物的副作用和缺乏毅力是患者依从性差的最常见原因。因此，需要可降低副作用且便于使用的新药物来提高患者的依从性。为此，应进一步澄清不同类型秃发的病理生理学原因。本综述讨论了治疗秃发的新药以及新药的潜在目标。
当前研究目标
为研发专门针对疾病的药物，当前的研究意在进一步阐明不同类型秃发的确切病理生理学。此外，必须研发更好的药物测试模型，以及更好、更明确的药物输送系统进而减少副作用。
本文对一些新药（即度他雄胺、Janus激酶（JAK）抑制剂，等等）以及治疗秃发前景较好的现有药物（即IL-2、丙戊酸）的新管理方法进行了讨论。本文回顾了在治疗秃发时，干细胞以及其激活通路（即富血小板血浆[PRP]，毛囊单位提取术[FUE]）的作用。同时，也讨论了维生素和其他营养补剂在秃发管理中的作用。
科学原理
雄激素性秃发
非那雄胺和度他雄胺
非那雄胺是一种II型5-α-还原酶抑制剂，已被批准用于治疗男性AGA，1mg/日。度他雄胺是一种I型和II型5-α-还原酶抑制剂，且已证实其比非那雄胺更有效。一项三期临床试验(NCT01231607)显示，与非那雄胺1mg，度他雄胺0.02mg、0.1mg和安慰剂相比，使用度他雄胺0.5mg治疗24周后，男性AGA患者毛发显著生长并增多。度他雄胺整体耐受性良好，其副作用与其他治疗组出现的无剂量依赖性副作用（与度他雄胺相关）相似。Jung等人进行的一项研究证实，31例患者（先前接受非那雄胺1mg治疗6个月后效果不佳）在使用度他雄胺0.5mg治疗6个月后，24例（77.4%）患者的毛发密度明显改善10.3%，头发厚度改善了18.9％。6例（17.1％）患者出现的主要副作用为暂时性性功能障碍。
前列腺素
比马前列素是一种前列腺素F2α相关的类似物，其在2008年被美国FDA批准用于治疗睫毛的稀毛症。近来，已表明头皮毛囊大多在真皮乳头层和毛球周围的结缔组织鞘中表达前列腺素类受体。
另一个潜在的药物靶位点是前列腺素D2，与前列腺酰胺素F2α相反，其通过G蛋白偶联受体44（GPCR44）抑制小鼠和人类毛囊的毛发生长。阻断GPCR44的药物正在用于哮喘的临床试验，未来可能会用于治疗AGA。
PRP和富血小板纤维蛋白基质
PRP富含从血小板浓缩物的α颗粒获得的生长因子和其他生物活性分子。自20世纪80年代起，PRP就已经被用于医疗行业，目前在治疗脱发方面的前景可观，尽管近来才完全阐明其在这一方面的作用机制。Li等人的研究证实，PRP可增加已治疗的真皮乳突细胞中β-catenin（诱导隆突干细胞在毛囊内分化），FGF-7（延长毛发生长期）和Bcl-2（避免细胞凋亡）表达；此外，还证实小鼠模型接受PRP注射3周后，毛发明显生长。其研究也证实，裸小鼠在接受移植后采用PRP治疗，其新形成的毛囊数量增加并且毛发形成的时间缩短。血小板血浆的生长因子已被用于男性患者毛发修复手术的辅助治疗，进而改善毛发密度和毛囊生长。一种类似的复合物，富血小板纤维蛋白基质（PRFM），也被用于一项前瞻性队列研究中，15例AGA患者每月接受3次PRFM皮内注射，在第6个月时，毛发密度指数明显改善。
干细胞
在隆突部位使用毛囊干细胞（HFSCs）有希望用于治疗非瘢痕性秃发。与瘢痕性秃发相反，非瘢痕性秃发的炎症并不累及毛囊的隆突部位。隆突部位是一个免疫豁免区域，大多是因为MHC I分子下调和免疫抑制分子上调，从而避免HFSCs受到侵略性的自身免疫攻击。依据周围的化学环境，HFSCs可向毛囊细胞、皮脂腺或毛囊间表皮分化。此外，毛发生长周期可受到通路（参与HFSCs激活和抑制）改变的影响。目前正在研究的一个主要通路为wnt/β-catenin通路。该通路的活化可诱导隆突干细胞分化为毛囊。Lee等人已证实，局部施用丙戊酸可抑制GSK3β，通过增加β-catenin信号通路来促进小鼠模型和人类毛囊体外模型的毛发形成。近来，一项随机、双盲、安慰剂对照试验显示，中度AGA男性患者分别接受8.3％丙戊酸喷雾剂或安慰剂治疗24周后，实验组的毛发总数明显增加。
脂肪源性干细胞也正被研究；然而，其生存和再生潜力系由缺氧诱导，且正在寻找诱导的替代方法。因此，使用中波紫外线(UVB)来预处理脂肪源性干细胞，进而刺激毛发生长—其刺激作用也正被研究。研究发现，仅低剂量的UVB（<20mJ/cm2）能够增加细胞存活、迁移、血管生成分化和旁分泌作用。在干细胞移植之前施用这项技术，可增加小鼠的毛囊形成和毛发重量。UVB预处理可通过产生活性氧类和上调NADPH氧化酶4来促进这些作用。
毛发移植
一些研究证实了体内模型生物工程毛囊移植的成功性和实用性。考虑到干细胞疗法的关注度增加，Kumar等人进行初步试验研究，来比较FUE提取毛囊所获取的干细胞数量。研究发现，使用FUE技术可获得更大数量的干细胞。FUE是用于毛发移植的较好选择，已报道其可调整手术过程以优化整体结果；并且已加入机器人设备来加速手术过程。较早的机器人设备能有效减少采集时间和横断率。较新的设备（ARTAS机器人系统，Restoration Robotics, Inc.，圣何塞，加利福尼亚州）包括显微镜、毛囊单元识别系统和高准确率的2步环钻采集设备。
纹色法
当可用的治疗方法无效或不能继续使用时，毛发纹色法可作为掩饰AGA患者脱发或头皮瘢痕的替代方法。依据毛发颜色和头皮肤色，可在头皮毛发较薄或有瘢痕的部位使用不同的颜料纹色。该手术应谨慎进行，需在头皮上以正确深度（1-2毫米）和适当的距离将颜料注入。可能的副作用包括感染、纹身过敏，随着时间推移而褪色，事实上，未来可能很难将其移除，且可能导致瘢痕。
改善药物测试和输送系统
在使用小鼠和体外模型测试时，所遇到的明显限制为人类皮肤模型的不完善和不完整表现，因为在人类上测试时受影响的通路和/或药物相互作用无需相同。因此，Guo等人建议创建一个完整的皮肤模型，旨在通过使用诱导性多能干细胞创建一个多细胞皮肤模型；创建一个血管网络以刺激水凝胶的系统性药物输送，使皮肤与其他器官在微观生理系统内结合，以及使模型的寿命最大化以进行充分的药物测试。
为改善药物输送系统以及在尽量减少副作用的同时保持治疗效果，Gomes等人旨在开发、鉴定和评估体外模型中含有米诺地尔和非那雄胺的脂质纳米载体。研究实现了良好的药物特质，但渗透到耳猪皮肤的药物有限。需进行进一步的研究以克服这些限制。
斑秃
IL-2
可观察到AA患者（继发于调节性T细胞的功能受损）的CD4和CD8阳性细胞数量增加。已证实低剂量的IL-2可激活调节性T淋巴细胞。一项有5例广泛性AA患者（系统性治疗无效）的前瞻性研究证实，在接受低剂量IL-2皮下给药6个月后，4例患者改善。有轻至中度的不良反应，包括无力、关节痛、荨麻疹以及注射部位的局部反应。
JAK抑制剂
AA患者的IL-15炎性细胞因子增加。其可促进CD8 T淋巴细胞（包括反应性记忆T细胞）存活和免疫球蛋白产生，并且在自然杀伤细胞的成活中起着关键作用。具有这些功能的2种信号通路包括JAK1和JAK3。因此，通过干扰JAK通路，可削弱IL-15对一些自身免疫性疾病的作用。口服和外用JAK抑制剂（托法替