局部进展期直肠癌的围手术期治疗：是时候改
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局部进展期直肠癌的围手术期治疗：是时候改变了吗？
原创 2015-08-19 陈功 中国医学论坛报今日肿瘤
作者：中山大学肿瘤防治中心 陈功
LARC的治疗现状、存在问题及临床对策
根据目前业界的共识，一般把TNM分期为Ⅱ/Ⅲ期（即T3以上或N﹢，M0）的直肠癌统称为“局部进展期直肠癌（LARC）”。 由于直肠与盆腔结构、脏器的间隙太小，部分直肠无浆膜包裹以及因技术难度而难以获得较宽的手术切缘，LARC的术后局部复发率较高，而这也是除远处转移外制约直肠癌疗效的一个主要因素。直肠癌术后局部复发受多种因素影响，其核心要素是直肠系膜筋膜（MRF）状态和手术切缘［包括环周切缘（CRM）和远切缘］，而MRF受侵与否是手术能否取得CRM的关键。一方面，LARC的本身特点使MRF受侵的危险度显著升高，从而导致CRM或远切缘阳性的几率增加；另一方面，不当的外科技术、不合适的手术适应证或手术时机，也可直接导致阳性切缘，增加局部复发风险，肿瘤T/N分期与外科标准手术层面的关系见下图。除了倡导标准的全直肠系膜切除术（TME）手术原则来最大限度地保证CRM阴性外，对于LARC，最重要的是通过术前新辅助治疗来降低分期，提高CRM阴性率，从而降低局部复发。
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图 直肠癌局部复发危险因素示意图［左侧为治疗前，右侧为治疗后；治疗后缩小的原发瘤（a）和淋巴结（b）；标准直肠癌根治术的外科切除平面（CRM）（c）］
经过近十年的研究，对于LARC的治疗已达成共识，其标准治疗是术前新辅助放疗（RT）或同步放化疗（CRT），随后行TME并配合术后辅助化疗。目前全球范围内除部分欧洲国家外，各大专业机构/指南包括美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南以及我国的《结直肠癌诊治规范》，均推荐Ⅱ/Ⅲ期直肠癌进行术前新辅助放化疗。在CRT模式中，与放疗同步的标准化疗是持续静脉输注的5-氟尿嘧啶（5-FU）或口服卡培他滨，化疗主要是用作放疗的增敏剂。
然而，当前LARC的治疗仍存在一些问题。①在显著降低局部复发的同时，未能改善长期生存。因此，业界一直寻求在术前RT/CRT模式中增加治疗手段或药物，来改善生存。这方面研究最多的有两个方向，一是在CRT模式中增加与RT同步的化疗强度，如奥沙利铂；二是增加围手术期的全身化疗强度，如含奥沙利铂的全身化疗。②鉴于RT的毒性，尤其是远期毒性，能否在LARC的治疗模式中以全身化疗来替代RT？③若术前新辅助治疗（化疗/RT/CRT）让肿瘤达到完全缓解（CR），尤其对于那些如果手术就要丧失肛门括约肌功能（即需要造口）的低位直肠癌患者，无需手术的“观察等待”策略是否可行？
本次《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）发表的两项研究，主要是关注了第一个问题而引起热议，而笔者以一名外科医生的角度来看，美国/加拿大学者的研究对于解决第三个问题也很有价值，以下将对此进行逐一分析。
奥沙利铂能否提高LARC的疗效？
鉴于奥沙利铂在结肠癌辅助化疗及转移性结直肠癌的术前转化治疗、姑息性化疗中取得的成就，近几年来，为了尝试提高5-FU/RT或卡培他滨/RT的新辅助治疗疗效，很多研究探索了在CRT中加入奥沙利铂的价值。纵观全球最著名的5项临床研究（表），在5-FU或卡培他滨为基础的术前CRT治疗中加入每周50 mg/m2的奥沙利铂，目前仅有德国AIO-04试验达到主要研究终点，其他均为阴性结果；而几乎所有研究均观察到，加入奥沙利铂后，治疗相关的3/4度毒性显著增加，仅AIO-04试验毒性增加不显著。
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以上研究信息给我们的启示之一，即奥沙利铂的使用方法或许是关键因素。5项研究中，奥沙利铂的使用分两大类：在术前CRT和术后辅助化疗中均使用奥沙利铂（AIO-04和PETACC-6），以及仅在术前CRT中使用奥沙利铂而术后辅助化疗未使用（其他3项研究）。在奥沙利铂的具体剂量和用法上，由于与放疗同步增敏，放疗约23~25次，每周5次，故一般采用的奥沙利铂用法是50 mg/m2，每周1次，共5次。上述5项研究中，除AIO-04外，其他4项均采用此用法；而在AIO-04研究，奥沙利铂仅使用4次（第3周未使用）。正如研究者在讨论中提到的，也许正是这次奥沙利铂的删除，使得AIO-04研究的患者在CRT中得到了足够长的无奥沙利铂间隔期，减少了3/4度的治疗相关毒性，提高了治疗的依从性，术后含奥沙利铂辅助化疗的完成率高达82%；而在设计极其类似的PETACC-6研究中，CRT同步的化疗以及术后辅助化疗采用了奥沙利铂联合卡培他滨，且CRT中奥沙利铂为每周均使用，所以，一来增加了治疗相关毒性，二来仅66%的患者接受术后辅助化疗且完成率为57%。
LARC患者接受CRT后使用奥沙利铂作为辅助化疗的价值已经得到证实，韩国的Ⅱ期临床研究ADORE显示，在接受FU为基础的CRT后，ypⅡ/Ⅲ期患者FOLFOX方案术后辅助化疗的3年DFS率显著延长（对比5-FU/LV，71.6%对62.9%，P=0.047）。
因此，LARC围手术期治疗中，奥沙利铂的成功也许离不开两个因素——尽量减少治疗毒性和增加术后辅助化疗的依从性，这就对奥沙利铂的配伍和用法提出一些细节上的考量。由于代谢酶的人种差异，卡培他滨在西方人群中的毒性一直被认为较东方人群大，这也许是PETACC-6研究中毒性增加、依从性降低的不可忽视的原因。结合笔者单位的临床实践经验，我们采用卡培他滨联合奥沙利铂与放疗同步，奥沙利铂用量为130 mg/m2，放疗过程中仅用2次（第1、3周），患者在治疗过程中无奥沙利铂的间隔期长达20天，尽管单次剂量增加了，但并没有观察到西方研究中如此高的3/4度毒性。
综上所述，对于术前CRT中应不应该使用奥沙利铂，业界共识是不常规推荐，而AIO-04带来了有争议的结果，因此，目前可以肯定的是，在CRT和根治性切除术后可以考虑使用奥沙利铂进行辅助化疗，以进一步提高患者的生存时间，这也是部分借鉴了结肠癌的术后辅助化疗经验。
CRT后的pCR意味着什么？
pCR可在手术后立即获得，是一个近期疗效判断指标，业界曾经期盼通过该指标来间接预测LR、DFS乃至OS；目前一般认为达到pCR的患者，疗效更好，上述疗效指标都应该更优。如何提高pCR率呢？最重要的手段当然是增加术前治疗的强度，比如单纯RT或单纯化疗都能带来一定比例的pCR，但CRT能带来最高的pCR率，从这个角度来说，更高的pCR率可以转化为生存优势，是合理的。另外一个增加新辅助治疗尤其是CRT后pCR的方式是延长至手术的等候时间，这不论在短程RT后还是CRT后均有证据支持，从这个角度来说，通过延迟手术来提高的pCR，能否转化为长期生存优势，理论上很难解释，因为治疗的手段、内容均未变，但如果把这两个手段结合起来呢？
美国/加拿大研究就关注了这一问题。研究涉及了增加术前治疗强度（在手术前使用不同周期数的FOLFOX全身化疗）和延长至手术的等候时间两个方面，来探讨pCR的改变，这就是今年业界首次提出的“全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy）”概念。研究结果表明，在CRT结束后增加FOLFOX全身化疗并延迟手术，可以显著提高pCR率达1倍。由于该研究尚未有长期随访结果，我们无法得知这样的pCR提高能否最终转化为生存获益，若从目前LARC治疗的热点领域来看待CRT后的pCR，还是很有启示作用的，那就是能否让更多的患者进入“观察等待”的治疗策略而免于手术之苦？
随着术前治疗方法及影像技术进步，一些学者认为术前放化疗后临床完全缓解（cCR）的患者，尤其是对那些手术可能导致肛门括约肌功能丧失者，可以不必行手术治疗而采取“观察等待”，但既往的治疗模式存在两个问题：①评估cCR的时间较短，一般是CRT后6~8周（即常规模式中推荐的手术时间点）；②cCR率偏低，因为术后的pCR率一般在15%~20%之间，而只有pCR的患者才有可能是cCR。该研究采用全程新辅助治疗，一来增加了治疗强度，二来延长了CRT至手术的时间，因此显著提高pCR，借此推断，也显著提高了cCR的比例。对于有意向接受“观察等待”或者对手术尚有顾虑的患者，可以考虑采用全程新辅助治疗模式，待治疗结束后再行评估，也许能更科学地界定那些适合“观察等待”的群体。
全程新辅助治疗的另一个好处是，术前全身化疗的依从性要远远优于术后辅助化疗，因此，能最大限度地完成有效治疗，借鉴AIO-04和PETACC-6的经验，这对长期生存也可能带来潜在好处。
综上所述，完全地改变LARC的现有治疗模式也许为时尚早，但没错，我相信改变已经来临！
来源：《中国医学论坛报》8月20日B2版
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