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乳腺癌是威胁我国妇女健康和生命的恶性肿瘤。虽然亚洲是乳癌低发区，但乳癌发病率在中国逐年上升，已占我国城市女性恶性肿瘤的第1、2位，达到30/10万左右。随着我国人民生活水平的提高，蛋白质及脂肪饮食的增加，月经初潮的提前，生育和哺乳的推迟及减少，乳癌发病率将会继续增长。我国乳癌发病年龄高峰较西方国家早10年，约在40~49岁，但是30岁以后就有明显增加。这时期的妇女处于最佳工作年龄阶段，因此乳癌发病率的增高，无疑对社会及家庭的影响极大。在我国就诊病人中，因受经济、文化水平的限制，中晚期患者的比例相对较高，这批病人治疗难度大，预后差。因此如何提高乳癌诊治水平，是我国肿瘤临床的重要任务。

由于乳癌研究的深入，“乳癌是一种全身性疾病”的观念，逐渐为大家所接受。乳癌从单个细胞分裂繁殖到直径1.0cm大小的肿块，倍增约30次，生长超过3年，给肿瘤扩散提供了足够的时间，而且乳癌转移的部位并无固定顺序，可跳跃式地直接进入血液循环，即使早期乳癌也可能是全身播散性疾病。因此手术范围逐渐缩小，全身治疗越来越受到重视。尤其到乳癌复发转移时，全身播散的倾向更加肯定，全身治疗的地位更加重要，而全身治疗中的化疗及内分泌治疗都有了长足的进展，新药不断研制开发，疗效明显提高。

目前实施乳癌化疗及内分泌治疗的，不光是肿瘤内科，还涉及外科、放疗科，甚至综合医院里的呼吸科、骨科，因收住乳癌肺转移、骨转移病人，也在进行乳癌的全身治疗。很多医生比对着教科书及手册上的方案开医嘱进行治疗，但使用不规范，思路不清晰，化疗剂量偏低，内分泌治疗与化疗堆加应用是我国乳癌临床的主要问题。

乳癌病人接受治疗的流程是，所有病人凡能手术的都首先采用手术治疗;局部较晚期的病人，可在术前先行新辅助治疗。术后为了预防复发转移，而需要采用辅助治疗，其中部分病人可长期存活，部分病人仍不免失败。针对复发转移病灶的初次解救治疗有两个结局，达到完全缓解(CR)后，应重复有效的解救方案，进行巩固治疗，争取第二次的长期无病存活;另一个结局是肿瘤未控，包括部分缓解(PR)在内，得做新一轮的解救治疗。复治难度比初治大;复治次数越多，治疗成功机会越少，所以复发转移后的初治很关键，一定要合理，一定要充分到位。

乳癌化疗及内分泌治疗可用于上述四种治疗，这四种治疗可分为两类情况：一种是有病灶的治疗，另一种是无具体病灶的治疗，它们的评价途径是不同的。

术前新辅助治疗及复发转移后的解救治疗，属于有病灶的治疗。这种治疗可以一个病人一个病人，甚至一个病灶一个病灶地判断疗效。近期疗效的主要表达方法是CR、PR，最近提出加用TTP，TTF进行评价。

没有病灶的病人，是术后辅助治疗及CR后的巩因治疗。因为已经没有具体病灶，只能看他们的远期效果，只能采用集体随访结果，比较用这种方法和不用这种方法的两组病人的无病存活率及总存活率。

其中有病灶的治疗，是基础，是短期能看到效果的，是可以随时调整方案的。相反，无病灶的治疗是看不到近期效果的，在某种意义上讲是在盲目治疗。我们应当从“有病灶治疗”取得的经验，来指导“无病灶的治疗”。例如术前新辅助治疗有效，术后就可以原封不动地用这方案进行术后辅助治疗;如果术前无效，术后就不应当重复这个方案中的任何药物。再例如，解救已经达到CR的方案，应该直接用做巩固治疗。尽管总是重复一个方案可能会耐药，但到CR后，再启用一个新的方案又会陷入疗效不明的盲目治疗。

而未做过新辅助治疗的病人，在他们做术后辅助治疗时，就无法进行个体化治疗。只能根据国内外成熟的辅助治疗方案进行。而这种成熟的方案，也同样是根据过去的，其他病人的“解救治疗经验”来的。也就是说过去解救具体病灶都能有效的方案，肯定能用于针对亚临床病灶的辅助治疗。这就是设计辅助治疗方案的基本思路。

我们希望每个医生在为乳癌病人做全身治疗时，都要按照这个思维模式来考虑病人治疗的进退去留。但是很多显而易见的问题，并不是很清楚。让我们一起来辨析下面几个例子。

例1 乳癌术后辅助化疗中，例行骨扫描时发现有浓聚，但尚未明确是否有骨转移，病人很着急，希望进一步确诊。经管医生却说：“不管是否骨转移，反正都是用一样的化疗。”这种说法是不对的。有没有骨转移代表着两种不同的疾病阶段，关系到两种不同性质的治疗。如果通过X线片或者CT扫描明确骨转移，那么术后无病存活已经结束，说明过去的辅助治疗已经失败，要重新制定针对复发转移病灶的解救治疗。相反，如果通过检查排除骨转移，则病人还处在术后无病阶段，还可继续沿用原来方案完成辅助治疗。

例2 乳癌术后10年，因患侧上肢肿胀，全身不适就诊。门诊医生劝其服用甲孕酮，结果花费数千元，经过几个月治疗未见到效果，病人意见很大。我们认为，门诊医生贸然处理，草率用药是不对的，应当先做全面检查。如果是转移，先明确目标病灶，再开始应用化疗或内分泌治疗，然后按周期(月)追踪病灶的客观效果。有效，继续原来方案;无效，改用其他治疗。如果经过全面检查没有发现复发转移，那只需对症处理，可以继续随访密切观察。

例3 乳癌术后，ER(+)，PR(+)，术后曾行辅助放疗化疗，同时伍用辅助性三苯氧胺(TAM)治疗，其间出现广泛转移，但还在继续服用TAM。我们首先认为，TAM与放疗、化疗同时联合使用并不是最好的治疗方式。在TAM治疗过程中，出现复发转移，说明TAM已经失败，尽管受体双阳性，继用TAM也是多余的，更是错误。

我们不能为了对付病人的不适主诉，或迎合病人用药要求，就无原则，无指征，无计划地随意应用抗肿瘤药物。对每个应用化疗或内分泌治疗的病人都首先要明确其所处的疾病阶段。究竟有转移还是没有转移?到底算是解救治疗还是辅助治疗?是辅助治疗，就要随访远期效果;是解救治疗，就要观察评价近期效果。总之治疗思路要清晰，目的要明确。

我国临床医生对待乳癌化疗剂量问题有两种倾向。一方面是常规化疗剂量普遍偏低，另一方面是某些基层单位盲目追求超大剂量化疗及造血干细胞移植。

国外的经验已经肯定，乳腺癌的化疗效果与剂量强度(每周mg/m2)有关。即使术后辅助化疗也要按计划用足剂量，因为化疗对于亚临床病灶同样遵循一级动力学规律，随着不同的剂量按一定比例杀伤肿瘤细胞。很多人认为中国人承受不了国外文献报道的剂量，应当说根据体表面积计算的剂量是适合所有人群的，只有达到文献的剂量，才有可能获得文献报道的治疗效果。低剂量化疗不但不能杀灭肿瘤细胞，反而有可能诱导肿瘤细胞的耐药性。在临床实践中与其因为药物毒性太大减少使用剂量，还不如维持原来剂量而延长两次给药的间隔时间。但应该注意的是，过长的延误也同样会造成剂量强度的降低而影响疗效。

对常用的CMF方案而言，如果剂量强度在65%以下严重影响疗效，85%以上才能保证治疗效果。国外推荐的标准剂量：CTX600/m2，MTX40/m2，5-FU500 mg/m2。而我国通用习惯不依体表面积，仅按每位病人给予：CTX600，MTX20，5-FU500 mg。为此，我们连续调查了100例术后乳癌病人的体表面积，她们的中位体表面积是 1.65(1.35~1.98)m2。因此，所有采用国内剂量的病人，CTX及 5-FU都达不到国外推荐剂量的85%，而大于中位体表面积的病人，竟达不到标准剂量的65%，MTX的剂量更低，只有30%左右，因此治疗效果肯定受到影响。

我国教科书甚至硬性规定，白细胞总数>4.0×109/L，血小板计数>100.0×109/L才能应用化疗。因此，绝大部分医生认为这是条不可逾越的绝对标准。实际上长期化疗病人有的难以达到此水平，而化疗后血象正在回升的病人，也不一定拘泥此标准才开始下一周期的化疗。另外，根据我们的经验，如果医生高度负责，能够严密观察病情变化，对常规化疗剂量所致的IV度白细胞降低病人，可先给予简易保护性隔离。其中多数病人不再做其他处理，就能安全渡过骨髓抑制的极期。

利用基因工程技术生产的重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，已在国内多家单位研制成功，已形成一个很大的竞争市场。在对G-CSF(或GM-CSF，下同)，采用自身交叉对照的方法，进行II期临床研究时，所有病人接受两个相同周期的化疗。其中一个周期加用G-CSF，另一个周期单用化疗。对比结果表明，G-CSF有促进粒细胞增殖作用，但是没有加用G-CSF的周期也都安然渡过。提示在推广应用G-CSF时，常规化疗的剂量还可以突破提高，化疗周期的间隔还可以缩短，化疗前的血象要求还能降低。

国内有人在做造血干细胞移植支持下的超大剂量化疗，但是一次超大剂量化疗对临床已经广泛转移的乳腺癌病人来说，并不能改变其病程转达归;虽有人希望对转移10个以上淋巴结的术后高危病人有益，然而1999年及2000年的美国肿瘤学年会报告认为，该方法未能改善患者预后，因此在我国基层医疗单位不必急于重复这一工作。

根据国际医学数据服务公司IMS统计，内分泌药物在中国肿瘤药物市场所占份额公为4%。美国为其6倍，欧洲市场高达11.5倍，即使与我国肿瘤发病谱相似的日本及台湾省也约占12%。这说明我国内分泌治疗与发达国家及地区相比还有很大差距。在我国广大医生及乳腺癌患者心目中，内分泌治疗还只是一个无足轻重的治疗手段，在临床如何合理使用内分泌治疗还存在很多迷茫及因感。复发转移解救治疗的病人常常不敢单独使用内分泌治疗;而术后无病存活的病人都在做化疗加TAM的辅助治疗，丧失了个体化的原则。

应该说乳腺癌的内分泌治疗经历了100年的演变，已发展成为一个独立的治疗手段。由内分泌腺体的外科切除，发展到了内科药物治疗;由单独的雌、雄激素的添加治疗，发展到了抗雌激素、芳香化酶抑制剂、孕激素及促黄体激素释放素类似物等多种不同机制的药物治疗;由盲目施治发展到在雌激素受体(ER)指导下的预见性治疗，如果选择ER(+)患者，有效率可达50%~60%。因此我们要有个转变观念，重新审视接受乳腺癌内分泌治疗的过程。

为了评价解救性内分泌治疗的效果，需应用与化疗一样的疗效标准。大家对可测量病灶的CR及PR都很熟悉，但是对可评价而不可测量的病灶比较陌生。1981年WHO提出了骨转移疗效评价的建议，CR：X线片及骨扫描都证实病灶全部消失至少4周;PR：溶骨性病灶体积缩减再钙化或成骨病灶密度减低，维持时间至少4周;NC：因为骨病变发展缓慢，故需治疗8周后方能下“无改变”的结论;PD：病灶范围增大或出现新病灶。建议中强调骨的压缩、骨折及愈合不能作为疗效的唯一标准。

根据我们的体会：①骨转移应该4周做一次检查及评价，虽然NC需8周下结论，但4周就可看出PR及PD的证据或发展趋势。②骨骼X线片是评价溶骨性转移疗效的最佳手段。如果X线片病变不明显，可在治疗前后用同一部位、同一层次的CT扫描。ECT及磁共振适宜于转移的初筛诊断，但不能用做疗效的评价手段。如果目标病灶是颈、胸、腰椎转移时，治疗前应先做磁共振，了解脊髓有无压迫。如果已有压迫，该处不纳入药物观察，而应安排急症放疗。③氨基导眠能及甲孕酮有止痛作用;TAM应用过程中偶有疼痛加重的flare现象，所以不能根据患者的感觉判断疗效，一定要定期拍摄骨骼片进行客观评价。④临床PR的主要表现是溶骨性病灶的再钙化，而成骨性病灶的密度减低较少见，其主要表现为骨纹理的逐渐清晰。⑤必须强调临床医生要亲自阅片，结合患者疼痛程度变化，一个病灶一个病灶地前后仔细比较。治疗1个月有效的病人，可能仅有细微的钙化征象，千万不要忽略不计。如结合症状的好转，应当树立信心，坚持治疗，继续认真追踪病灶的变化，才能真正确定其治疗效果。

胸水的判定也十分困难，甚至将其列为不可评价的病灶。但是恶性胸水也是乳腺癌患者常见的转移部位，所以在临床上不能像新药研究那样，把它们摒弃在外。我们的做法是，排除抽液影响，不用局都注药。在全身治疗开始后，胸水完全消失持续4周以上为CR;胸水显著减少持续4周以上为PR。我们通过以下措施排除抽液的影响：①如果病人情况允许，可不抽液引流，直接应用全身治疗。在用药前拍摄胸正侧位片作为基线记录。②如果病人有呼吸困难，可在用药前或治疗中抽液引流。但每次抽液前及引流后即刻，都各需拍摄一次胸片，作为疗效评价前的对比参照。③评价疗效的胸片应该与最后一次抽液或拔除引流管时间相隔1个月。如果有效还需在上述基础上再间隔4周，重复拍摄胸片，作为疗效确认的检查。绝对不能用抽水前的胸片去比较评价抽水后的治疗效果。

我们在同一标准衡量下，不难发现单独应用内分泌治疗与化疗的总体效果相当。对每个具体患者而言，接受任何一种治疗都有成功或失败的机会。不管内分泌治疗还是化疗，治疗1个月(周期)后，都可出现三种情况，针对三种情况应采取不同的处理办法：①好转：继续原来方案，即使到了CR后，还要重复原来方案进行巩固治疗，如果是内分泌治疗，则一直用到病变再次进展时停药。②进展：立即停止治疗，即使是ER(+)患者，也断然停用内分泌治疗。③稳定不变：过去观点认为SD也属无效之列，可以马上停用;如果犹恐剂量不足，可以重复1个月(周期)的原有治疗，但是到第2个月(周期)后还达不到PR，原则上要停药。目前观点认为，如能维持6个月以上SD患者的生存期与有效病例相近，因此只要保证患者生活质量，即使SD也一直用到TTP(病变进展时间)才停药。

我们把以上的安排归纳成“效不更方，无效必改”八个字。据此对照发现在临床实践中有很多不尽合理的地方，所以提出处理复发转移病灶的五个不要：①不要重复辅助治疗已经失败的药物。②不要先放疗，再内分泌治疗或化疗。因为放疗是局部治疗，解决不了同时存在的其他部位的亚临床病灶;放疗后局部血管闭塞，影响药物作用的发挥;而放疗后的局部肿瘤消退，也妨碍内分泌治疗或化疗的疗效观察。但是脑转移的单纯放疗、椎骨转移脊髓压迫的急症放疗、全身治疗失败后的减症放疗、全身治疗有效部位的强化放疗还都应适时进行。③不要把各种有效手段堆加在一起治疗，否则难以安排有效后的巩固治疗。④如果骨转移疼痛不明显，患者经济也并不宽裕时，不要过早应用二磷酸盐及核素治疗。因为前者没有肯定的抗癌作用，后者对骨骼外的病灶没有治疗意义，而应及早应用有全身抗癌作用的内分泌治疗或化疗。⑤不要为了减瘤目的切除体表的肿瘤结节。这跟局部放疗一样，切不净全身播散的背景，反而妨碍了全身治疗效果的评价;但如果通过活检取材进行ER或化疗药敏试验，对选择全身治疗是十分有益的。

内分泌治疗与化疗之间怎样选择呢?有学者认为凡是ER和(或)PR阳性、术后无病间期较长、仅软组织或骨转移、既往内分泌治疗有效、绝经后患者可以采用内分泌治疗。但并不是有内分泌治疗指征的病人都能取得疗效，所以还得根据每次治疗的效果决定下步治疗的取舍。我们体会，在迁延漫长的乳腺癌解救治疗过程中，化疗及内分泌治疗一样重要，内分泌治疗具有化疗无法比拟的独特优点，不良反应显著减轻，生活质量不受影响，便于长期巩固治疗，缓解期能明显延长，甚至达数年之久。内分泌药物之间交叉用药较少，一种药物失败后，还可以试用另一种药物争取缓解效果。尤其是孕激素制剂更有提高食欲、改善一般状况的功能，对化疗困难的患者可优先安排内分泌治疗。

我们的常规做法是，对ER(+)患者应首选内分泌治疗，不要等反复化疗竭蹶不振时才采用内分泌治疗，这样也就丧失了内分泌治疗的最佳时机。对ER(-)或不明的患者先做化疗，一旦无效，又难以马上安排新化疗方案时，与其休息，不如立即改用内分泌治疗。即使ER(-)，也还可争取10%甚至5%以下的有效机会，如果用孕激素制剂还会再高些。倘若使用1个月后病变仍在进展，因为内分泌治疗阶段体质状况得到改善，正好养精蓄锐为新的一轮化疗创造了条件。

化疗和内分泌治疗不要两步并做一步走，尤其在解救治疗的初始阶段。因为化疗与内分泌治疗的联合应用并不能明显提高疗效，只是加速了有效手段的急剧消耗，浪费了一次日后还可能单独奏效的机会;或者是由于两者的相互干扰掩盖，无法确切分辨其真实反应，而混用一种原本无效的手段，甚至还能误导日后的巩固治疗。更有甚者，有效的内分泌治疗可使肿瘤细胞滞留于不活跃的C1期，反而降低了化疗的敏感性。化疗与甲孕酮合用，虽可减少化疗的不良反应，但把甲孕酮这个单独治疗乳腺癌十分有效的方法，降为改善生活质量的药物显然太可惜。

在术后预防复发转移的辅助性内分泌治疗中，主要强调TAM的个体化问题。因为辅助治疗方案的设计思路都来自解救治疗的经验，而ER(+)患者的TAM解救有效率在50%~60%，ER(-)不足10%甚至5%，故此我们推测，辅助性TAM治疗主要有益于ER(+)的术后患者。国外在1995年曾对淋巴结阳性的术后患者推荐常规治疗策略：①ER(-)患者不管年龄大小、不管是否绝经都用化疗。②ER(+)患者，绝经后用TAM;绝经前因为TAM后反馈刺激促性腺激素，难以拮抗增高的雌激素水平，而应该采用化疗或切除双侧卵巢。③老年的ER(+)或不明的患者用TAM。但国外还有很多人在做探索研究，该用化疗的患者加或不加TAM;该用TAM的加用或不加化疗，结果纷繁复杂，有好有坏。而国内绝大多数医院没有随访制度，根本无法总结大组辅助治疗的经验教训，很容易把国外正在探索研究的内容都变成了我们的常规，造成了只要是术后乳腺癌患者，人人都可以化疗加TAM。

1998年5月lamcet上发表了早期乳腺癌协作组的文章。这是迄今为止抗癌药中最大的随机研究，患者总数达到3.7万人。他们的结果是乳腺癌术后辅助治疗，服用TAM5年复发率相对减少42%，死亡率相对减少22%。对疗效起决定作用的是原发癌对激素是否敏感。凡是ER(+)的患者，不论什么年龄，不论有无淋巴结转移都可获益;化疗后加用TAM也有好处;对侧乳腺癌发生率减少50%。与1995年推荐方案不同的是，ER(+)绝经前患者用药5年也是有效的;ER(+)患者完成正规化疗后，再序贯加用TAM还能得到更大的益处。已达成共识的还有，TAM的剂量与疗效关系不大，服药时间5年肯定优于2年，而现正在研究10年的结果。我们考虑，TAM并不是细胞毒作用，一旦停止治疗，肿瘤细胞又可能重新生长;而T3~4或淋巴转移≥4个的高危患者的肿瘤负荷，比低危患者相对要高。因此我们的做法是低危患者10mg，每天2次，连续5年;高危患者20 mg，每天2次，终生服用。

总之，我们应针对患者特点进行个体化辅助治疗。不是治疗越多越好、药费越贵越好。至少ER(-)的术后患者常规应用TAM并不是合理选择。而国外常将ER不明的老年患者也列为辅助性的内分泌治疗的适应证。因为美国等国家乳腺癌发病率高峰在50~59岁，以老年人为多;西方国家乳癌患者ER阳性率较高达60%~70%，在不同年龄组中以年纪大的、绝经后病人更高，所以ER不明老年病人中ER阳性机会较大。与此相反，中国人的ER阳性率仅50%左右，发病年龄高峰在40~49岁，绝经前后ER阳性率相差不大，也不随年龄的增高而增高，因此在中国的ER不明的老年病人中，ER阳性的机会比西方人低，所以我们建议还是在查清ER(+)后再接受内分泌治疗更好。