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胰腺癌（Pancreatic adenocarcinoma）以恶性程度高、治疗效果差为显著特点，号称“癌中之王”，5年总体生存率仅约6%^[1]。初诊患者手术切除率仅约15-20%，但即使肿瘤可根治性切除，病人的术后5年生存率仍不足20% ^[2]。鉴于胰腺癌高度的侵袭、转移性及术后的高复发率，胰腺癌为“系统性疾病（systemic disease）”的观点渐成为共识，系统治疗（systemic treatments）的地位也逐渐得到强化。对于可切除胰腺癌(Resectable pancreatic cancer, RPC)或潜在可切除胰腺癌[包括可能可切除(Borderline resectable pancreatic cancer, BRPC)及部分局部进展期胰腺癌(Locally advanced pancreatic cancer, LAPC)]而言，根治性切除病灶仅实现对肿瘤的局部控制；而系统治疗则针对循环肿瘤细胞及微转移灶，可实现对肿瘤的全身控制，这包括术前的新辅助治疗(Neoadjuvant therapies, NAT)及术后的辅助治疗(Adjuvant therapies, AT)。CONKO-001等研究业已奠定了AT在胰腺癌综合治疗中不可或缺的地位^[3]，而NAT在胰腺癌中的价值虽已有较多回顾性研究支持，但目前尚缺乏大型前瞻性多中心研究依据。另外，有关NAT的具体方案、治疗周期及术后接续的AT方案等问题当前也无共识。本文将结合国际最新的循证医学依据和笔者中心的实践经验，针对上述这些问题，对胰腺癌NAT的现状做一评述，并展望NAT的发展趋势，与各位共榷。

1.???????? NAT在胰腺癌中的价值

近年来，随着多学科联合诊疗模式（MDT）的兴起，胰腺癌综合治疗的理念和手段不断进步。NAT在胰腺癌中的价值日渐凸显，适用范围也不断放宽。当前认为NAT在胰腺癌中的作用主要有三^[4]：（1）控制肿瘤进展甚至降低瘤荷，提高手术的根治性切除率；（2）提前评估化疗效果，作为筛选措施，可避免预后极差的患者接受毫无意义的手术；（3）使局部进展期肿瘤降期至可能可切除甚至可切除范围，以获得手术切除的机会。

NAT的价值已经在各大权威指南推荐中明确体现。如美国国家综合癌症网络（NCCN）的胰腺癌临床实践指南近年来对NAT在胰腺癌中的推荐范围一再放宽。最新的2019年版NCNN指南建议对所有BRPC行NAT；针对RPC，NAT或手术均可选择，但对具有高危因素（血清CA19-9明显升高，肿瘤较大、区域淋巴结肿大、体重明显减轻、剧烈疼痛）的RPC，优先推荐NAT。再如，2016年ASCO潜在可治愈胰腺癌临床实践指南对符合下述任一条件的胰腺癌病人推荐NAT^[5]：（1）影像检查不能排除胰腺外转移；（2）病人因体能评分差或伴随合并症暂不适宜接受腹部大手术；（3）影像断层扫描提示原发灶与肠系膜血管接触；（4）CA19-9水平较高（无黄疸）提示肿瘤播散可能(证据等级：低；推荐程度：强烈推荐)。

近年来多项大样本回顾性研究已凸显NAT的价值。一项来自美国MD安德森医学中心的单中心大样本回顾性研究共纳入622例经术前化疗或化放疗的病人。尽管可能可切除和局部进展期胰腺癌在接受NAT的病人中所占比例近年来越来越高，但病人的生存期逐年升高，中位生存期已由1990-1994年间的24.1个月跃升至2010-2014年间的43.4个月^[6]。近期一项利用美国国家肿瘤数据库（national cancer database）的大型倾向性评分-配对分析囊括了15,237例I/II期胰腺癌，结果发现接受了NAT的病人中位生存期26个月，直接手术结合辅助化疗的病人中位生存期23个月，差距具有统计学意义(hazard ratio [HR], 0.83; 95% CI, 0.73–0.89)^[7]。一项新近发表的荟萃分析共纳入38篇临床研究，结果发现NAT不仅能够改善接受手术切除RPC和BRPC病人的生存，意向性分析（Intention-to-Treat，ITT）同样提示NAT与直接手术相比具有生存优势^[8]。

不可否认，NAT的循证医学证据尚不够充足和强烈。既往关于胰腺癌NAT的前瞻性临床研究多为单中心、单臂设计的I/II期研究，样本量较少，限制了研究结果的证据强度。而NAT的方案也千差万别，包括不同的化疗药物组合和/或联合放疗等治疗，但这些有限的临床数据均显示NAT的安全性及耐受性良好，并可能改善病人的生存期及R0切除率，为下一步的III期随机对照临床研究打下了坚实的基础。2008年，一项来自瑞士的II期临床试验探索了NAT对RPC的价值，28例病人接受了吉西他滨联合顺铂的新辅助化疗，结果提示该方案可改善病人的生活质量和营养状态，病人的无瘤生存期及总生存期均良好^[9]。2014年一项来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）的非随机前瞻性研究应用吉西他滨联合奥沙利铂作为新辅助化疗方案，38例RPC病人的中位疾病特异性生存期达30.6个月^[10]。来自日本东北大学的II期前瞻性临床研究纳入36例RPC和BRPC，新辅助化疗方案为吉西他滨联合替吉奥口服，结果显示27例接受NAT的病人中位总生存期达34.7个月^[11]。新辅助放疗也在多个单中心小型前瞻性临床研究中得到应用，但大多以与吉西他滨等化疗药物相结合的化放疗形式进行（Chemoradiation），。2008年，来自美国MD安德森癌症中心的两项研究均提示以吉西他滨为基础的新辅助化放疗效果良好，病人（n=64）的中位生存期达34个月，且在此新辅助方案的基础上添加顺铂不能进一步改善病人生存^[12,13]。近期一项单中心前瞻性随机对照研究提示新辅助化放疗（吉西他滨联合放疗）并不能改善R0切除率，但该研究未完成入组目标，样本量少，研究结果缺乏效力^[14]。新近发表的一篇来自MD安德森癌症中心的回顾性研究比较了新辅助化放疗（88%）和新辅助化疗（12%）的优劣。结果发现接受新辅助化放疗病人的R0切缘比例及淋巴结阴性比例显著高于接受新辅助化疗者(分别为：91% vs 79%, P< 0.01；53% vs 23%, P< 0.01)，术后局部复发比例显著低于接受新辅助化疗者(16% vs 33%, P< 0.01)，两组的总体生存期并无明显差异(33.6 vs 26.4个月, P = 0.09)^[15]。

可喜的是，近期有多项大型多中心前瞻性随机对照临床研究正在进行中，初步结果令人鼓舞。一项来自荷兰的PREOPANC-1研究共纳入246例可切除或可能可切除胰腺癌患者，NAT方案为放疗（2.4Gy*15F）加吉西他滨同步化疗10周，对照组为直接手术治疗。ITT分析提示NAT组OS为17.1个月，对照组OS 13.7个月 (HR=0.74, P=0.074)。针对接受手术切除（R0或R1）患者的亚组分析则提示NAT组OS达42.2 个月，而对照组仅16.8 个月 (P <0.001)^[16]。来自日本的Prep-02/JSAP-05研究共纳入269例无动脉侵犯的早期胰腺癌，NAT方案为两个周期的吉西他滨加替吉奥口服化疗，术后AT方案为替吉奥口服化疗。初步结果显示，NAT组的中位生存期36.7个月，直接手术组为26.6个月，差异具有统计学意义(HR=0.72, 95%CI 0.55-0.94, P=0.015)。两组的R0切除率及围手术期并发症发生率均相仿^[17]。美国正在进行的SWOG S1505研究则比较了改良FLOFIRINOX方案和白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨（AG）方案作为NAT方案的优劣，两个方案的治疗时间均为12周，主要终点值为2年总体生存率。初步结果提示两方案的耐受性及安全性均良好，NAT完成率84%，手术率77%^[18]。

2.???????? NAT在胰腺癌中适用范围

具体到NAT的适用范围，虽然总体缺乏高等级循证医学证据，但各权威指南、共识大多建议BRPC接受NAT治疗，并积极推动NAT在LAPC降期转化治疗中的应用。而针对RPC，有关NAT价值的讨论则仍较为激烈，这主要与缺乏强有力的循证依据有关。

由于回顾性研究存在较多偏倚，甚至利用同一个数据库进行的回顾性分析结果也并不一致，这一点在RPC上体现的淋漓尽致。如Mokdad等利用美国国家肿瘤数据库的回顾性分析提示NAT可显著提高I/II期胰腺癌病人的生存期(26月vs.23月)^[7]。而另一项同样利用美国国家肿瘤数据库的回顾性研究将2004年至2012年接受手术的非转移性胰腺癌(NAT组:1541例；直接手术组：7159例)根据病理分期进行了亚组分析，结果发现在III期胰腺癌，NAT可明显改善生存(中位生存期：22.9月 vs. 17.3?月; P?<0.0001)，而NAT并未明显改善I/II期胰腺癌病人的生存^[19]。无独有偶，近期另外一项基于2000年至2014年美国国家肿瘤数据库数据的回顾性研究显示，对于AJCC TNM 分期I期胰腺癌，NAT组（n=1,196）和AT组（n=6,222）的疗效相当^[20]。这些大型回顾性研究的一大不足是纳入的临床数据年代较为久远，研究结果并不能反映近年来联合化疗方案的突破性进展。可想而知，以FOLFIRINOX方案或AG方案为基础的NAT与既往基于吉西他滨或铂类的NAT效果不可同日而语。虽然目前针对可切除胰腺癌是否应行NAT尚无共识，但笔者认为这将是大势所趋。另外，一个不容忽视的现象是术前评估为RPC的胰腺癌的真实分期事实上很多被低估了。当前，胰腺癌的术前评估仍主要依赖于肿瘤的影像学表现。尽管断层扫描的技术进步很大，3D重建、3D打印甚至影像组学技术飞速发展，但不可否认的是由于胰腺癌固有的组织学特性（乏血供、间质纤维化等）特点，当前的影像学检查手段对肿瘤与血管的关系的判断仍存在较大的偏差。近期一项利用美国国家肿瘤数据库的大样本回顾性研究显示，术前判断为I期的胰腺癌65.5%术中发现为II期以上；而II期的胰腺癌33%术中发现为III期或以上。若行NAT，则相应的判断失误比例为46.7%和14%。多因素分析提示接受NAT和肿瘤降期的病人可获得更长的生存期^[21]。相似地，另一项新近研究采用了美国国家肿瘤数据库2004年至2014年的数据，分析结果显示有高达72.9%的术前临床分期为I期的胰腺癌病理证实为II期及以上^[22]。

针对BRPC，当下的研究均认可NAT的价值，指南和共识的推荐也较为一致。下面仅介绍一下近期发表的研究数据。一项来自日本的多中心研究共纳入884例BRPC，分析发现NAT可提高肿瘤的R0切除率，病人的总体生存期也显著延长（25.7 vs. 19.0个月；P?=?0.015）。亚组分析显示新辅助化放疗相较于新辅助化疗可降低淋巴结转移率和术后的局部复发率，但对病人的生存期并无显著影响^[23]。美国麻省总医院完成的一项前瞻性、单中心、单臂II期临床研究的NAT方案为FOLFIRINOX化疗8个周期，序贯放疗联合卡培他滨口服化疗。结果发现R0切除率97%（31/32），中位无进展生存期为14.7个月，中位总体生存期达37.7个月^[24]。迄今为止唯一一项前瞻性多中心研究成果来自美国国家临床试验网络（National Clinical Trials Network）。该试验为单臂设计，且具有中心质控，14家会员单位共提供22例BRPC患者。NAT方案为4个周期的改良FOLFIRINOX化疗序贯传统放疗（50.4Gy/28F）结合卡培他滨口服化疗。结果发现NAT的转化手术率为68%（15/22），联合血管切除比例为80%（12/15），R0切除率93%（14/15），患者的中位生存期达21.7个月。其中，2例患者实现病理上的完全缓解（13%），另有5例病人的标本残留肿瘤细胞少于5%^[25]。

LAPC既往被归为不可切除胰腺癌的范畴，但强力联合化疗方案的问世打破了这一认识。大量研究表明，NAT可使部分LAPC实现降期切除，并显著改善病人的总体生存期。2016年发表的一项荟萃分析共纳入13项研究（总计689例LAPC），分析提示LAPC应用FOLFIRINOX方案化疗的手术转化率为26%，中位无进展生存期15个月，中位总生存期达24个月^[26]。这样的生存数据已接近既往直接手术结合AT的RPC病人。一项来自德国的单中心回顾性研究显示，14例LAPC病人应用FOLFIRINOX作为新辅助化疗方案，转化手术率为29%（4/14），R0切除率100%，接受手术切除患者的中位总体生存期长达31个月^[27]。新辅助放疗结合化疗同样可使部分LAPC病人降期，研究显示立体定向放疗（SBRT）联合吉西他滨可使约26%（6/23）的LAPC成功降期至可切除胰腺癌，并降低术中阳性切缘几率^[28]。自2014年4月至2017年11月，本中心共41例LAPC病人接受了新辅助改良FOLFIRINOX化疗，客观反应率37.1%，手术转化率34.1%（14/41），转化手术病人的中位总体生存期27.7个月，中位无进展生存期19.3个月，相应的，未接受NAT的LAPC病人（n=19）中位总体生存期和无进展生存期分别仅8.9 和7.6 个月^[29]。

3.胰腺癌NAT的方案

因欠缺高等级循证医学证据，胰腺癌NAT的具体方案当前并无明确共识。鉴于NAT的主要目的是在术前控制肿瘤的进展、降低瘤荷，甚至使肿瘤降期，而它的受众又是体能较为良好的待手术病人，故为了尽可能实现病理上的完全缓解（complete response，CR）和R0切缘，应首选强效化疗方案，并视情况追加放疗等治疗。2019版NCCN胰腺癌临床实践指南指出，因缺乏足够的研究证据，无法明确推荐特定的NAT方案；但建议NAT应在大型医学中心进行，并鼓励开展相应临床试验。该指南建议的NAT 方案如下:（1）FOLFIRINOX/改良FOLFIRINOX±序贯化放疗，（2）AG方案±序贯化放疗。另外，对于存在BRCA1/2或PALB2突变的病人，建议方案为：（1）FOLFIRINOX/改良FOLFIRINOX±序贯化放疗，（2）吉西他滨联合顺铂（≥2-6周期）±序贯化放疗。

FOLFIRINOX方案的主要缺点是其毒性较大，毒性反应主要包括三级以上的粒细胞缺乏、血小板减少及神经病变等。迄今已经有多个研究尝试对该方案进行适度的调整以毒性反应，而不显著影响该方案的化疗效果。这些方案的调整包括去除5-FU团注，降低所有化疗药物的剂量，应用生长因子，或根据UGT1A1基因型调整伊立替康的剂量等。本中心通过去除5-FU团注并降低奥沙利铂及伊立替康剂量的方式在国内率先对FOLFIRINOX方案进行了成功改良^[30]，并在国际著名期刊上首先发表了应用改良FOLFIRINOX方案治疗进展期胰腺癌的中国经验^[31]。近期，本中心发表的应用改良FOLFIRINOX作为LAPC病人新辅助化疗方案的研究提示该方案不仅安全性好，而且效果佳，转化手术率达34.1%，病人的中位总生存期27.7个月^[32]。

AG方案相对于FOLFIRINOX方案的毒性较小，且数据显示在晚期胰腺癌病人上AG方案的效果至少与FOLFIRINOX相当^[33]。一项来自美国的小型多中心回顾性研究共纳入32例不能耐受FOLFIRNOX方案的BRPC和LAPC，转化手术率28.1%（9/32），R0切除率66.7%（6/9），疾病控制率达90.6%（29/32）^[34]。另一项来自日本的回顾性研究显示AG方案作为BRPC的新辅助化疗方案安全、有效，AG新辅助化疗组的R0切除率显著高于直接手术组（100% vs. 77%, P?=?0.01），AG化疗并不增加围术期并发症发生率及住院费用，且AG新辅助组的无瘤生存期和总体生存期均明显优于直接手术组^[35]。

放疗在胰腺癌NAT中的价值仍不明确。既往包括IMRT（Intensity-Modulated Radiation Therapy, IMRT）在内的传统放疗耗时长、单位面积剂量低、效果较差。立体定向放疗（Stereotactic Body Radiation Therapy, SBRT）等新技术的问世使这些传统放疗的劣势得到了根本改变。SBRT的优势在于治疗时间短、局部剂量高，且靶区定位精确。一项来自美国约翰霍普金斯医院的回顾性研究比较了传统的新辅助化放疗（n=107）和新辅助SBRT（n=61）的安全性。结果发现尽管SBRT组的肿瘤分期更晚、血管侵犯率更高，两组的围术期并发症发生率相当，表明SBRT作为NAT的安全性良好^[36]。另一项来自美国科罗拉多大学医院的回顾性研究比较了SBRT（n=75）与IMRT（n=16）作为NAT的优劣，结果提示两者在肿瘤的R0切除率和病人生存期等指标上结果相似^[37]。一项II期前瞻性研究评估了新辅助SBRT作为BRPC术前局部控制手段的价值，结果显示SBRT的耐受性良好，肿瘤的R0切除率为92%（11/12），但肿瘤的1年局部复发率高达60%（6/12）。提示SBRT作为NAT手段仍需在靶区、剂量等方面进一步完善^[38]。由此可见，SBRT在胰腺癌NAT中的应用虽有曙光，但距离大规模临床应用仍有很长的路要走。

当然，在大量高等级循证依据出现前讨论哪个方案最为适合胰腺癌NAT似乎为时尚早。目前正在进行的研究所采用的NAT方案种类繁多，像PREOPANC-1研究为放疗加吉西他滨同步化疗，Prep-02/JSAP-05研究采用吉西他滨联合替吉奥口服，而SWOG S1505研究则比较改良FOLFIRINOX方案和AG方案作为NAT的效果。究竟哪个方案最优？我们拭目以待。

4.NAT的治疗周期

有关NAT的标准治疗周期目前并无定论，已发表的研究数据从2月、12周直至半年以上不等。NAT究竟需要多久？实际上取决于如何科学评估NAT的效果。

当前对NAT效果的评估主要依赖于影像学检查和血清肿瘤相关指标的变化趋势，但目前并无准确预测NAT后肿瘤可切除性的指标或指标组合。一项来自美国麻省总医院新近发表的回顾性研究共纳入141例BRPC和LAPC，试图探索能够准确预测NAT后肿瘤可切除性的指标。结果发现，尽管成功手术切除病人的术前CA19-9（21 vs 40?U/mL, P = 0.03）及肿瘤直径（2.3 vs 3.0?cm, P = 0.03）明显低于未成功切除者，但遗憾的是本研究未鉴定出任何能准确预测肿瘤可切除的指标。多因素分析提示CA19-9>100 U/mL及从肿瘤确诊到手术的间隔时间>8个月为影响病人预后的独立预测因素^[39]。影像学上的明显好转也并不是判断NAT疗效的必要条件^[40]，这一点已得到学术界的广泛认同。故对NAT之后影像学评估无进展的胰腺癌应积极手术探查。

CA19-9是评估胰腺癌对治疗反应的常用指标，但当前研究显示只有CA19-9水平降至正常才能改善预后。一项来自美国加州大学洛杉矶分校的回顾性研究显示，NAT的时间是影响病人预后的独立预测因素，作者建议应给予6个月或以上的NAT。但该文同时也发现，若CA19-9降至正常，无论NAT是否达到6个月病人的生存期相似^[41]。无独有偶，一项来自美国威斯康星大学的回顾性研究共纳入了131例接受NAT后手术的病人，结果发现CA19-9经NAT后降至正常是改善病人预后的独立预测指标，而CA19-9的显著下降（未达正常）并不能显著改善生存^[42]。另外，一项来自日本的研究同样显示，在吉西他滨联合替吉奥新辅助化疗后血清肿瘤指标降至正常是改善病人生存的独立预测指标^[43]。

除了影像学表现和肿瘤标记物水平，学术界也在积极探索新的疗效评估指标。液体活检是精准医疗的一个重要方向，通过检测外周血的循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA等有望实现对机体肿瘤负荷的准确监测^[44]，但该技术尚处于探索阶段。本中心通过对38例接受一线FOLFIRINOX化疗患者的外周血进行循环肿瘤细胞游离DNA（circulating cell-free DNA，cfDNA）检测，发现cfDNA的含量与肿瘤负荷相关，且可用于监测肿瘤对FOLFIRINOX化疗的反应^[45]。另外，NAT后机体组成的变化也可能用于评估NAT的疗效及预测肿瘤的可切除性。近期研究提示病人肌肉组织的增加与肿瘤的可切除性紧密相关；相应地，脂肪含量的增加则加大肿瘤无法切除的风险^[46]。

5. 其他思考

关于胰腺癌NAT，除了上述几方面内容，还有很多需要关注的其他问题。笔者总结为以下几点，相信随着循证依据的增加和临床经验的积累，这些问题也将迎刃而解。

首先，NAT患者术后的AT方案和疗程目前尚无统一共识，关于这个问题的研究数据也极为有限。NCCN胰腺癌临床实践指南并未给出明确的推荐，仅指出AT方案要基于肿瘤对NAT方案的反应及其他临床考量[NCCN]。2016 ASCO潜在可治愈胰腺癌指南推荐包括术前NAT在内总计6个月的AT(证据等级：低；推荐程度：强烈推荐),但并未对具体的方案做出具体推荐[ASCO]。一项来自美国威斯康星大学的回顾性研究评估了NAT及根治性切除术后AT的价值。该研究共纳入234例RPC和BRPC，均接受了术前NAT，结果发现接受AT和未接受AT的病人中位生存期分别为42.3和34.1个月（P=0.29），在淋巴结阳性的病人中两组的中位生存期分别为29.5和 23.2个月（P=0.02），而淋巴结阴性的两组病人中位生存期均为45个月（P=0.86），提示AT仅对淋巴结转移的病人有益^[47]。

其次，NAT需要肿瘤组织活检或细胞学检查的结果，这对NAT的广泛开展造成一定挑战。对一些病灶小、位置差的肿瘤，获得阳性病理结果并非易事；且穿刺导致的严重胰瘘、出血、感染等并发症时有发生。这将不仅增加病人的风险和医疗负担，影响NAT的及时给予，更有导致肿瘤播散的风险。

最后，现在学术界仍有反对NAT的声音，担心NAT会延误手术治疗。在不同的报道中均有部分RPC或BRPC病人在NAT期间发生肿瘤进展而失去手术机会。但支持者认为这正体现了NAT的筛选作用，肿瘤对一线化疗方案的抵抗提示预后不良，病人并不能从手术切除中获益。

5. 展望

总而言之，胰腺癌的NAT趋于常态性开展，该领域已成为胰腺癌研究的新“红海”。尽管尚缺乏强有力的循证医学证据，但当前的总体趋势是学术界越来越接受NAT作为不伴远处转移的胰腺癌治疗中不可或缺的一部分；尽管关于NAT尚有很多问题当前无法回答，但持续的临床实践会不断充实NAT的根基。可以预见，在未来越来越多循证医学证据的有力加持下，胰腺癌的NAT将更为安全、高效。