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胰腺囊性肿瘤（pancreatic cystic neoplasm，PCN）是一类以囊性肿瘤性病变为特征的胰腺肿瘤。PCN只是一个形态学上的诊断，并非组织学或病理学概念。虽均为囊性特点，但生物学行为、组织病理学特征、相应的治疗原则及预后截然不同。临床常见的PCN主要为胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（introductal papillary mucinous neoplasm, IPMN）、黏液性囊腺瘤（mucinous cystic neoplasm, MCN）及浆液性囊腺瘤（serous cystic neoplasm, SCN）。近年来，随着对其认识的提高和影像诊断的技术进步，PCN的检出率逐渐提高，已由少见病成为多发病、常见病。然而与之形成鲜明对比的是，目前对PCN存在较多的误诊误治。主要表现在过度治疗、延误治疗及对术后随访的忽视。这一方面是由于临床省胰腺外科医师对PCN诊断的正确率低，二是医生及病人对胰腺肿瘤性疾病的预后不好的恐惧；第三是PCN的诊治本身尚存在较多的争议与困惑，即人们对该类疾病的发生发展和转归的规律还清晰的认识。随着新循证医学证据的不断涌现，一些传统观点受到挑战。本文拟简要介绍当前PCN诊治的新进展，重点探讨其中存在的争议和困惑，与各位共榷。

一、诊断困难重重

影像学技术的进步虽大大提高了PCN的检出率，但鉴别诊断仍是大难题，导致临床误诊率居高不下。因不同类型的PCN生物学行为及恶性潜能截然不同，误诊可造成过度手术及漏诊潜在的恶性肿瘤。多种理化检验、影像学检查甚至基因分析均有助于诊断PCN，但这些检查手段究竟何种更优及如何合理选择目前尚有争议。

? （1）非侵入性诊断手段

腹部超声被广泛应用于胰腺病变的初级筛查，其优点是价格低廉，操作简便，可以用于胰腺占位囊实性的鉴别，但其缺点就是易受肠腔内气体的干扰，其准确性也较依赖于检验医师的知识与经验。计算机断层摄影术（CT）、磁共振成像技术（MRI）及磁共振胰胆管造影（MRCP）是目前最常用的定性诊断囊性肿瘤的影像学手段，这些方法在诊断PCN上各有优缺点。CT可清晰显示肿瘤钙化，但其具有放射性及碘对比剂的肾毒性，且常高估主胰管的受累情况。MRI/MRCP却刚好相反，其显示钙化能力较CT明显不足，但组织对比度好，能够更好的评估胰管系统、显示囊内间隔、壁结节及胰管交通情况，对多灶性病变检出率高。例如对于分支胰管型IPMN而言，囊肿与胰管相通是其主要特征之一。一项研究表明，MRI/MRCP对胰管交通的检出率为73%，而CT仅为18%^[1]。除了评估肿瘤与胰管的关系，MRCP的3维重建图像还可清晰显示囊性病变的分布、形态及囊内可能存在的充盈缺损（壁结节）。故MRI/MRCP较CT更适合准确评估IPMN。实际上MRI/MRCP的诊断价值不仅限于IPMN，其能够更清晰显示囊性病变的先天优势使其成为PCN影像学诊断不可或缺的一部分。CT检查一定程度上弥补MRI/MRCP的不足，如对已经有实变的病灶更为有优势。PCN伴钙化并不少见，不同类型PCN的钙化有不同的特点，如囊壁“蛋壳”样钙化为MCN的重要特征之一，而肿瘤中央钙化多见于SCN，故CT对鉴别MCN和SCN具有重要价值。

? （2）超声内镜检查（Endoscopic ultrasound，EUS）

EUS检查结合囊液分析及针吸细胞学检查（fine needle aspiration，FNA）为常用的侵入性检查，诊断敏感度约60%，特异度达90%^[2,3]，是PCN评估的重要组成部分。2015年美国胃肠病协会（American Gastroenterological Association，AGA）发布的PCN诊疗指南推荐对具有高危因素（直径大于3cm、主胰管扩张、有实性成分）的PCN常规行EUS-FNA检查^[2]。EUS总体上是完全的，但也有部分学者担忧囊液穿刺或FNA可能造成肿瘤的腹腔及胃壁种植^[4,5]。EUS在对比分辨率方面与 CT 类似，但在判断主胰管受累上明显优于CT。但与普通US相似，EUS的诊断准确性也受到检查者经验的制约。另外，EUS可能会高估壁结节的存在，主要在于其会过度识别黏蛋白球，并误诊为壁结节。通过静脉注射造影剂的增强EUS可有效鉴别壁结节和黏蛋白球。

笔者认为EUS最重要的优势在于可获取囊液及细胞进行分析，通过检测囊液的肿瘤标记物、淀粉酶及细胞的分子生物学标记对PCN的细胞成分、代谢模式及恶性潜能等特征获得一定的认识。这些检测部分灵敏度高、部分特异性好，可为PCN的诊断提供重要的参考信息。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）属于粘蛋白（mucin），其在粘液性囊性肿瘤中水平显著升高，有助于鉴别浆液性PCN与粘液性PCN。文献认为，囊液CEA水平大于192-200 ng/mL可特异性诊断粘液性PCN，准确度高达80%^[6,7]。若继续提高该阈值则诊断的特异度会更好，但敏感度显著下降。同时需要强调的是囊液CEA水平低并不能排除粘液性PCN。囊液淀粉酶（amylase，AMY）水平虽是反映病灶与胰管关系的有力指标，但它的诊断特异性并不好。假性囊肿的囊液AMY通常极高，而IPMN的囊液AMY往往低于10,000 U/L，且IPMN与MCN的囊液AMY水平无显著差异^[3]。国际胰腺病组织（International Association of Pancreatology, IAP）的最新指南也指出，IPMN和MCN的囊液CEA及AMY水平无明显差异，这两个指标无法有效鉴别两者^[8]，甚至部分IPMN的囊液AMY不高^[3]。传统上认为IPMN起源于胰管，而MCN通常与胰管不想通，为何MCN的囊液AMY会升高到IPMN的水平？原因可能有二：（1）MCN可能通过小导管^[9]或瘘管^[10]与胰管相通，另有报道称大约6.8%的MCN与胰管相通^[11]（2）患者可能存在急性轻型或亚临床性胰腺炎导致囊液AMY波动升高^[9]。因此，MCN和IPMN两者的鉴别并不能依赖囊液AMY，MCN病理上特异的“卵巢样间质”是鉴别两者的“金标准”。另外，囊液细胞的二代基因测序也有助于鉴别两者。

? （3）分子遗传学检测

? ? ? PCN囊液的分子遗传学标记物有助于鉴别不同类型的PCN。KRAS基因突变多见于粘液性PCN，但无法区别良恶性^[12-14]。GNAS基因突变可能更有助于鉴别恶性粘液性PCN^[15,16]。近期一项来自匹兹堡大学的大型临床研究（n=595）通过对PCN囊液进行二代测序发现KRAS/GNAS基因突变对诊断IPMN灵敏度高，且在鉴别肿瘤恶变上特异性好。另外，该研究还发现囊液TP53/PIK3CA/PTEN基因的组合突变是进展期肿瘤的有效标记^[17]。也有研究将多种分子遗传学标记物组合，发现其对恶性或具有恶性潜能的粘液性PCN的诊断敏感度和特异度分别高达90%–100%、92%–98%^[18]。除了针对PCN囊液进行二代基因测序，检测外周血液循环中的上皮细胞同样可协助诊断。一项来自美国霍普金斯医院的开创性研究表明，IPMN患者的外周血中可检测到具有胰腺上皮标记的循环上皮细胞，针对这些细胞进行分析可能有助于鉴别高侵袭性的IPMN与低级别不典型增生或其他PCN^[19]。

? ? ?二、? ??治疗莫衷一是

? ? （1）??????? SCN的治疗

绝大多数SCN为良性病变，癌变风险不足1%，预后良好，一般无需手术切除。若SCN产生临床症状，如压迫、消化道梗阻，或无法与其他恶性或具有恶性潜能的其他PCN有效鉴别^[20]，则需要手术治疗。肿瘤的大小并非决定手术与否的关键因素，但肿瘤越大生长速度越快，若直径>4cm，生长速度可达2cm／年^[21]。有研究认为若SCN直径>6cm，恶变风险显著增加，建议手术切除^[22]。

? ? ?（2）?MCN的治疗

MCN为癌前病变，可发展为黏液性囊腺癌。研究认为MCN的终生恶变率达100%，因此对于可耐受手术的MCN患者，若诊断明确，均应行手术治疗。与非侵袭性MCN相比，恶变的MCN患者存活率明显下降，这使得在肿瘤发生恶性转化之前切除变得至关重要。对于肿瘤直径<4cm且不伴有壁结节的患者，可选择中段胰腺切除、保留脾脏的远端胰腺切除等^[23]。但对于具有癌变风险的MCN（直径>4cm、壁结节、周围“蛋壳样”钙化），应按胰腺癌的手术标准进行切除并行淋巴结清扫^[24]。

? （3）IPMN的治疗

国际胰腺病组织（IAP）发布的IPMN诊治指南为指导IPMN治疗的重要参考。从2006年发布的“仙台指南”到2012年的“福冈指南”，IAP对IPMN的治疗趋于保守，特别是对于分支胰管型IPMN。2015发布的AGA指南也对IPMN的手术治疗提出了更加严格的限定^[2]。2017年IAP对IPMN的诊疗指南再次进行了重要更新^[8]。更新主要聚焦于对反映IPMN的生物学行为的因素进行更为精细的分层。同时，考虑到年轻患者癌变风险的累积效应^[25]，指南还建议对囊肿直径大于2cm的年轻患者（<65岁）进行手术切除。该指南首次纳入壁结节的大小、肿瘤生长速度及血清CA19-9水平，认为这些因素与IPMN的恶变风险密切相关。与之前的版本相同，2017年的更新指南对分支胰管型IPMN的风险评估仍分为“担忧特征（worrisome features）”及“高危因素（high-risk stigmata）”，但具体内容有较大调整。2017年IAP更新指南的“担忧特征”为：（1）囊肿直径≥ 3 cm，（2）强化的壁结节< 5 mm，（3）囊壁增厚强化，（4）主胰管直径 5-9 mm，（5）主胰管管径变化明显，伴远端胰腺萎缩，（6）周围淋巴结肿大，（7）血清CA19-9水平升高，（8）肿瘤生长速度> 5 mm/2年，（9）胰腺炎发作史；“高危因素”为：（1）胰头囊性肿物导致梗阻性黄疸，（2）强化的壁结节> 5 mm，（3）主胰管直径>10 mm。对于分支胰管型IPMN而言，指南提到的手术指征为：（1）具有“高危因素”；（2）囊肿直径≥2cm的年轻患者；（3）具有“担忧特征”，并伴有主胰管受累、壁结节≥5mm或EUS-FNA提示恶性。对于主胰管型和混合型IPMN而言，手术指征相对明确，为：主胰管直径>10mm、梗阻性黄疸或存在壁结节。若主胰管直径在5-9mm，可密切观察随访。

IPMN的手术方式因类型及病灶位置而异。主胰管型及混合型IPMN的标准术式为胰十二指肠切除、胰体尾切除甚至全胰切除以完整切除病灶，并行区域淋巴结清扫。对于部分无恶变特征的低危分支胰管型IPMN，可在充分的术前及术中评估后行局部切除。但局部切除的胰瘘及病灶残留发生率要高于标准切除^[26]。另外，局部切除也可能导致粘蛋白漏，继发腹腔假粘液瘤^[27,28]。对于分散多灶的分支胰管型IPMN，IAP指南建议尽量避免行全胰切除，而是切除癌变风险较高的病灶^[8]。但若患者有很强的胰腺癌家族史，全胰切除的指征可以适度放宽，因这类患者发生癌变的风险明显升高^[29]。

三、??随访众说纷纭

SCN及MCN的随访策略相对明确，而IPMN的随访尚存在不少争议。因SCN为良性病变，术后无需长期随访复查。对于MCN而言，2012年的IAP“福冈指南”认为病理检查无恶性成分的MCN术后无需长期随访，恶性MCN应按照胰腺导管腺癌的标准术后规律复查随访^[30]。

有关IPMN的随访在此分两部分叙述。

（1）??? 未手术IPMN的随访

2015 AGA指南建议对随访5年无明显变化的IPMN或术后病理证实为良性的IPMN终止随访^[2]。毫无疑问，该指南在学术界掀起轩然大波，受到了多方质疑。AGA提出该建议的依据主要来自2015年的一个利用流行病学及结果监视（Surveillance epidemiology and end results，SEER）数据库进行的大型研究，研究发现在约350 万的胰腺囊性肿瘤中，发生粘液腺癌的例数仅为1137人/年，认为粘液性PCN的恶变几率极小^[31]。然而，该研究未考虑到分支胰管型IPMN直接恶变为导管腺癌及IPMN伴发胰腺导管腺癌的情况，IPMN的恶变率被严重低估。近期发表的一篇病例报道显示，长期随访无进展的分支胰管型IPMN仍有可能在相当长的时间后发生癌变^[32]。来自纪念斯隆凯特林癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）的研究显示随访五年以上的IPMN病例此后肿瘤体积继续增大的约44%，其中随访至5年稳定的病例此后体积增大的约占19%，随访5年稳定的肿瘤癌变率约31.3 / 100,000，普通人群仅为7.04 / 100,000^[33]。麻省总医院的数据则显示分支胰管型IPMN随访10年以上的恶变潜能仍达8%，提示对随访5年病灶稳定的分支胰管型IPMN不应终止随访^[34]。因此，即使低危IPMN也需要长期、规律的随访观察。随访计划在2017 IAP新指南中也做了详细阐述。对于无“担忧特征”及“高危因素”的分支胰管型IPMN，指南建议先进行短间隔（每3-6个月一次）的影像学随访复查，以确定病灶的稳定性。若病灶稳定，则根据病灶的大小确定随访间隔。若病灶直径<1cm, 可在半年后首次随访CT/MRI，之后每两年随访一次；若病灶直径在1～2cm，第一年每半年随访一次CT/MRI，接下两年每年随访一次，此后每两年随访一次；若病灶直径在2～3cm，则建议3-6月后复查EUS，此后每年随访一次EUS或MRI；如若病灶直径>3cm，建议每3-6月复查EUS及MRI。可以看出，IAP指南对与病灶较小的低危IPMN建议放宽随访间隔。一项纳入261例无“担忧特征”及“高危因素”的分支胰管型IPMN的回顾性研究发现长间隔随访（1-2年）与短间隔随访（3-9月）对IPMN的预后无明显影响^[35]。但也有学者基于IPMN伴发胰腺导管腺癌的风险高，推荐长期密切随访^[36,37]。对于具有“担忧特征”甚至“高危因素”的IPMN，若因手术禁忌或病人意愿无法手术治疗，IAP指南建议密切随访（每3-9个月一次）。

? （2）IPMN的术后随访

IPMN为弥漫性的胰管病变，术后仍存在较高和较长期的复发风险^[38-40]，而且IPMN伴发胰腺导管腺癌的风险显著高于普通人群，故所有的IPMN术后均应长期、规律随访。文献报道IPMN复发的时间跨度可长达10年以上，故建议患者终生随访监测^[41,42]。IAP指南建议对高危患者（胰腺癌家族史、切缘为高级别瘤变、非肠型IPMN）每半年复查一次CT/MRI，其他病人可半年至一年复查一次；恶变IPMN的随访计划与胰腺导管腺癌相同。

四、展望

? ? PCN，特别是IPMN的诊治仍存在较多的争议。但必须指出，争议也是研究的机遇，这些未明之处也正是未来临床及相关基础研究的方向。胰腺外科医师除了学习这些新知识之外，如何才能提高PCN的诊治水平？笔者有以下建议：（1）摒弃经验医学主义，用最新的循证医学证据及指南指导临床工作；（2）摒弃单兵作战的思想，推行多学科联合诊治（MDT），只有在MDT的框架下综合临床表现、实验室检查、影像检查及病理才能尽可能做到不误诊误治；（3）充分掌握各类PCN的影像学特点，尽可能的做到术前的正确诊断，术后的回顾复习，一并提高MDT团队的水平；（4）善于思考、总结、协作，开展大型多中心临床研究。