ESMO2015最新黑色素瘤指南
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编辑：ddayh.cn
ESMO 2015 最新黑色素瘤指南
2015-11-23 实用皮肤病学杂志
ESMO 2015 最新黑色素瘤指南
恶性黑色素瘤在欧洲地中海国家发病率 3~5/100000 人年，而北欧国家为 12~25/100000/ 年。遗传学易感人群紫外线（UV）暴露增加是导致黑色素瘤发生率增加的原因之一，近年死亡率持续稳定，但老年男性除外。
UV 是黑色素瘤的主要致癌因素，包括规律使用防晒霜在内的减少 UV 暴露能减少原发皮肤黑色素瘤的发生。
诊断
要点
A. 根据全层皮肤切除活检，报告至少要包括：类型、晒伤程度、最大厚度（毫米）、pT1 有丝分裂率、是否存在溃疡 / 切缘退缩 / 切缘肿瘤浸润。
B. 体检关注：其它可疑损害、卫星灶、过渡性转移、区域淋巴结、远处转移；低危 pT1a 者无需更多检查，高危者推荐影像学检查以分期。
可疑的损害应采用「ABCDE」原则进行鉴定：不对称、边界不规整、颜色不均匀以及颜色和大小的动态变化。很多黑色素瘤诊断时都小于 5 毫米，其丑陋的外表有助于痣的鉴别，对同一个体而言痣都趋向于完全一致，而黑色素瘤则与痣的外形不一致。
有经验的医师采用皮肤镜检查也能提高诊断的准确程度，同时视频皮肤镜还能提高不典型痣的诊断精准度。最终诊断需要全层切除活检，活检后的处理必需由经验丰富的病理机构进行。
组织学报告应按照 AJCC 分类进行，包括如下内容：最大厚度（以毫米表示）、肿瘤厚度不足 1 毫米时报告有丝分裂率、是否存在溃疡、手术切缘是否有肿瘤浸润及是否有切缘退缩。
组织学报告内容还应该包括解剖位置（包括皮肤外的位置如粘膜、结膜）、晒伤程度、黑色素瘤类型（表浅扩散型黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤、肢端黑色素瘤、结节性黑色素瘤等）等。偶尔黑色素瘤由皮肤黑素细胞产生（黑色素瘤由巨大的先天性痣、恶性蓝痣产生）。
表浅扩散型和结节型黑色素瘤 BRAF 和 NRAS 突变发生率明显高于其它类型，肢端黑色素瘤和生殖区粘膜黑色素瘤可能存在 c-Kit 突变。
进展期黑色素瘤（不可切除 III 或 IV 期，可切除 IIc 和 IIIb–IIIc 高危肿瘤）要对能治疗的突变进行检测。
如果无 BRAF 突变，应检测 NRAS 和 c-kit 突变。无转移肿瘤不推荐基因突变检查。突变检查必需在认证机构进行。
分期与风险评估
体检时要重点关注有无其它可疑黑色变、肿瘤卫星灶、过渡性转移、区域淋巴结（LN）以及有无全身转移。
低危黑色素瘤（pT1a）不需要进一步的检查。高危肿瘤（pT1b–pT3a）应进一步行影像学检查（超声检查有无区域 LN 转移），如果 pT 分期 >pT3a，推荐手术治疗前行 CT 或 PET 检查并进行前哨淋巴结活检。
新修订的 AJCC 分期和分类系统是目前唯一被全世界接受的系统，其中包括前哨淋巴结分期（表 1）。
表 1 AJCC 分类系统
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局限性疾病的治疗
要点
A. 保证足够切缘：原位黑色素瘤 0.5 cm，肿瘤厚度达 2 mm 则至少 1 cm，如厚度＞ 2 mm 则推荐切缘 2 cm。
B. 前哨 LN 活检：厚度＞ 1 mm 或有溃疡； pT1b 且厚度 > 0.75 mm 。
C. 可切除的 III 期患者应评估是否可行辅助性干扰素治疗：区域淋巴结微转移或有溃疡患者最可能获益，IIIb 及以上鼓励参与试验。
D. 手术或立体定向放疗可长期控制区域复发或单个的远处转移。
1. 手术切除
原位黑色素瘤应行肿瘤切除，安全的切缘为 0.5 厘米，如果肿瘤厚度达 2 毫米则切缘应至少 1 厘米，如果肿瘤厚度超过 2 厘米则推荐切缘 2 厘米。对于肢体和颜面黑色素瘤为保留功能而适当减少切缘是可接受的，且应进行显微外科手术。
不常规推荐区域性 LNs 择期淋巴结切除或是放疗。肿瘤厚度超过 1 毫米时应行前哨 LN 活检，如果厚度超过 0.75 并有其它风险因素如溃疡、有丝分裂率增高等也推荐精确分期。
如果前哨淋巴发现转移，行区域淋巴结完全切除前应与患者商讨，因为淋巴结切除只有无复发生存（RFS）获益，对总生存（OS）无影响 。前哨淋巴结活检应在有经验中心进行。
2. 辅助治疗
许多设计良好的临床试验已研究了辅助治疗对高危黑色素瘤（IIB/C 期）或 LN 完全切除（III 期）黑色素瘤的作用。许多前瞻性随机试验采用低、中、高剂量干扰素（IFN-α）辅助治疗。一项 meta 分析中纳入了 14 项随机对照试验，共 8122 例患者，干扰素治疗后明显改善无病生存和 OS，但尚不清楚最佳剂量或治疗持续时间。
聚乙二醇 IFN-α（PegIFN-α）适合长期治疗，EORTC 启动了大型前瞻随机试验研究 PegIFN-α-2b 在黑色素瘤辅助治疗中的作用，随访 7.6 年时更新的数据显示有微转移和溃疡的患者，IFN 治疗改善 RFS、DMFS 和 OS，对于 III–N1a 期和溃疡患者如果能耐受治疗，则推荐 PegIFNα-2b 治疗。
对于肉眼淋巴结转移已切除的患者，其辅助治疗推荐在专科中心参与临床试验，高剂量 IFN-α-2b 已获批治疗此种情况。一项 meta 分析 IFNs 用于黑色素瘤辅助治疗的情况，结果未能证实高剂量 IFN 有效性较低、中剂量干扰素提高。
3. 免疫治疗
Ipilimumab 是一种单克隆抗体，通过阻滞 CTLA4 活化 T 淋巴细胞，激发免疫反应杀灭肿瘤细胞，采用易普利姆玛长期治疗能改善 N1b 及以上分期的 RFS。
诱导治疗阶段易普利姆玛每 3 周一次，10 mg/kg，共 4 次，然后每 3 个月 1 次，共 3 年。长程治疗导致许多严重副作用，包括结肠炎、内分泌疾病等。需要进一步临床试验，患者应转诊至专科中心参与临床试验。
4. 其他
辅助性化疗、槲寄生提取物、桑寄生和内分泌激素治疗并不获益，采用其它细胞因子进行辅助性治疗，如白介素 2、肿瘤疫苗、免疫化疗和 BRAF 抑制剂都尚在试验中。BRAF 抑制剂可用于皮肤肿瘤如角化棘皮瘤、鳞状细胞癌和黑色素瘤，但目前只能用于正规临床试验中。
如下情况下可以考虑放疗控制局部肿瘤：恶性雀斑样痣黑色素瘤切缘不充分、黑色素瘤转移灶 R1 切除或巨块型肿瘤切除后。一项前瞻性随机试验已证实 LN 切除术后放疗能减少放疗区域复发风险，但对 RFS 和 OS 无影响。治疗决定应由多学科讨论后决定。
5. 孤立的区域性 LN 转移的治疗
对于孤立的区域性 LN 转移，推荐手术切除转移淋巴结及其周围淋巴结，单纯切除转移淋巴结是不充分的。高危情况下如多个巨块型 LN 转移，术后放疗能改善局部肿瘤控制，但对 RFS 和 OS 无影响。在进行侵袭性的区域手术治疗前，应仔细分期，包括 PET、CT 或 MRI 检查以除外远处转移。
对不可切除的过渡性转移可采用电化学疗法或损害内疱疹病毒治疗（T-Vec），但主要为临床试验。手术切除或立体定向放疗可能是治愈性的，推荐用于实质器官单个转移灶，如中枢神经系统。不可切除的过渡性转移或手术不能治愈的肢体黑色素瘤且无转移者，可行马法兰和 / 肿瘤坏死因子α灌注，此外还可采用放疗、电化学疗法或是 T-Vec 进行病灶治疗。
转移性黑色素瘤的治疗（IV 期）
要点
A. 转移性疾病患者：检测 BRAFV600 突变，转移灶为优选组织。
B. 一、二线治疗：包括抗 PD1 抗体、抗 CTLA4 抗体，适用所有患者，BRAF/MEK 抑制剂用于 BRAF 突变患者。
C. 患者不能参加试验也无法获得新药治疗：细胞毒药物治疗如 DTIC 或替莫唑胺有一定治疗活性。
转移性疾病的一线治疗推荐仍在讨论中。合理的方法包括抗 PD1 治疗；对有 BRAF 突变者联合 BRAF 和 MEK 抑制剂治疗，二者联合治疗反应率可高达 70%，且反应迅速，使有症状的患者迅速控制症状，无进展生存（PFS）12 月；抗 PD1 治疗反应率比较低，但有反应者通常可持续存在。
免疫治疗和激酶抑制剂是全身治疗的基石，化疗用作二线治疗或是桥接治疗。
免疫治疗是采用抗体与 T 细胞活化节点抑制剂结合，现已证实其有效性，CTLA-4 阻滞剂如易普利姆玛，抗 PD-1 抗体如 nivolumab 和 pembrolizumab，还有 BRAF 选择性抑制剂如维罗非尼、encorafenib 和 dabrafenib（与 MEK 抑制剂联合应用或单独应用），都已证实明确的抗肿瘤活性。
应对肿瘤组织（转移部位优先）检查是否存在 BRAF 突变，如果阴性则检测 NRAS、c-Kit（粘膜和肢端黑色素瘤），这有助于指导患者进行正确的靶向治疗或临床试验。一项 II 期临床试验显示转移性黑色素瘤患者携带 NRAS 突变者可能会获益于 MEK 激酶抑制剂治疗。PDL-1 表达情况的分析可以帮助分析哪些患者可能从抗 PD1 治疗中获益，但并不足以排除抗 PD1 治疗。
BRAF 野生型者易普利姆玛可使生存获益，目前已作为标准治疗。最近研究显示抗 PD1 抗体与易普利姆玛治疗相比，BRAF 野生型疾病中抗 PD1 抗体是优选一线治疗。抗 PD1 治疗对 BRAF 突变者也有疗效，推荐用于易普利姆玛治疗失败后的二线治疗。
一项研究中比较 BRAF 突变患者，抗 PD1 抗体 nivolumab 和达卡巴嗪的疗效，结果显示 nivolumab 组 1 年生存 72.9%，而达卡巴嗪组只有 42.1% 。Nivolumab 和 pembrolizumab 安全性良好。最常