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高危型HPV的持续感染是宫颈癌和宫颈癌前病变发生的重要原因。高危型HPV检测有效提高了宫颈癌前病变检测的灵敏度，显著降低了漏诊率，已成为宫颈癌筛查的重要方法。目前，国际上HPV检测主要有三大策略：21岁以上细胞学非典型鳞状细胞（ASC-US）的分流管理、25岁以上初筛、30岁以上与细胞学联合筛查。此外，还可用于宫颈病变患者治疗后疗效评估、HPV疫苗注射后效果随访等。但在临床应用中，由于HPV检测方法众多，各种检测方法的设计、原理以及临床阳性阈值设定存在差异等因素，容易存在以下误区。


?误区一：检测低危型HPV具有临床价值


临床上我们常看到患者HPV检测报告上包括低危型，事实上，检测低危型HPV是一种误解，误认为低危型与高危型同样具有患癌风险。2015-11-26国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布了《人乳头瘤病毒（HPV）核酸检测及基因分型、试剂技术审查指导原则》明确了我国HPV检测的型别范围——只针对用于宫颈癌相关预期用途的18种HPV基因型核酸检测。该指导原则依据世界卫生组织（WHO）、国际癌症研究机构（IARC）及其他国际组织的研究成果，建议将HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68共13种基因型列为高危型，26、53、66、73、82共5种基因型列为中等风险型，要求均只针对用于宫颈癌相关预期用途的上述18种HPV基因型核酸检测；同时专门指出，低危型HPV一般与尖锐湿疣或低级别鳞状上皮内病变相关，检测的临床价值尚不明确。因此，对无法起到宫颈癌筛查作用的低危型HPV进行检测是一种误区。


?误区二：HPV检测的目的在于查找有无病毒


80%的妇女一生中都可能感染HPV，其中大多数是一过性感染，能够被自身免疫系统清除，因而并不产生病变，也就是说感染不等于病变。因此，HPV检测是用于查找宫颈病变[如宫颈上皮内瘤变（CIN）2+]的患者，而不是用于查找病毒有无！目前，HPV检测技术还不能很好满足临床需求。理想的HPV检测方法需要高度的临床灵敏度和特异度，临床灵敏度不同于分析灵敏度，前者需要大样本长时间的临床验证试验才能获得，而分析灵敏度则是指实验室条件下检测方法所能检测出HPV的最低HPV拷贝数或滴度，前者是针对临床查找患者，而后者目的在于查找HPV病毒的有无。因此，一个好的临床HPV检测方法在保证对CIN2+的患者具有非常高的检出率的同时，尽量减少因未经临床验证而无法确定临床检测阈值（cut off）而造成的高假阳性率。CFDA在《体外诊断试剂HPV检测的性能要求》指南中明确指出，一项HPV检测技术如需获得审批，必须要有确定的cut off值，这是临床检测判定为阳性和阴性的界限。2013年WHO《宫颈癌筛查和管理指南》中，针对HPV检测cut off值的设定有具体建议，推荐高危型HPV检测cut off值≥1.0 ng/L。但是，即使是FDA认证的高危型HPV检测技术阳性预测值也不够高（4.3%～20.1%）。临床实践中使用未经过临床验证试验评估的HPV DNA检测方法易造成过度诊疗，引起一系列社会问题和医疗成本的增加。


?误区三：HPV是宫颈癌发生的必要条件，HPV阴性者不会发生宫颈癌


临床上，我们会发现HPV阴性者同样可能查出宫颈癌。究其原因，一方面是特殊类型宫颈癌如宫颈微偏腺癌、内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌等可能与HPV感染无关，这类宫颈癌蜡块组织中HPV检测阳性率仅为0～27.3%；另一方面，任何一种HPV检测方法都存在一定假阴性率，这与检测目的基因片段、检测方法及其灵敏度有关。因此，必须清楚地意识到，现有筛查方法尚无法达到100%的敏感度和特异度。


?误区四：90%HPV感染是一过性的，在1～2年内清除


原文来源于美国癌症协会、美国阴道镜和宫颈病理协会以及美国临床病理协会于2012年联合推出的宫颈癌预防和早期筛查指南，依据于以下两篇文献。一篇是2007年发表于J Infect Dis题为《细胞学ASC-S或LSIL妇女2年HPV持续感染的前瞻性研究》的论著。该研究纳入美国4个临床中心6个月内5060例涂片筛查提示ASC-US（3488例）和宫颈低度鳞状上皮内病变（LSIL）（1572例）妇女，统计时研究者剔除了所有随访期间诊断为CIN3或癌症妇女，结论是91%（（95% CI 90%～92%）入组时HPV感染者在24个月内清除。我们认为，剔除所有随访期间诊断为CIN3或癌症妇女并不正确，原因是入组时已经过较充分的细胞学和组织学诊断。因此，91%妇女在24个月内清除这一比例被高估。另一篇文献是2008年发表于J Natl Cancer Inst题为《HPV的快速清除及持续性感染临床焦点的应用》的文章，我们认为这项来自哥斯达黎加纳入599例的800次高危型HPV检测阳性、入组时细胞学和组织学检查排除CIN2+的人群队列研究统计分析更合理。研究者每6个月随访1次共随访30个月，结论是感染一般快速清除，随访6个月和12个月时分别55%（95%CI 52%～59%）和67%（95%CI 63%～70%）的HPV感染清除；持续感染超过12个月、随访30个月时，＜30岁妇女30个月HPV持续感染率为9%（35/393，95%CI 6%～12%）≥30岁妇女为21%（86/407，95%CI 17%～25%）。91%这一数据与1998年发表于N Engl J Med题为《年轻妇女宫颈阴道HPV感染的自然转归》一致性高，研究入组608例年龄（20±3）岁的女大学生，调查其HPV感染的自然转归，结论是12个月时70%妇女转阴，24个月仅9%持续感染。


因此，2年91%的清除率是限定在年龄＜30岁的妇女中，＞30岁妇女中79%～80%是一过性感染。说明HPV感染自然转阴率与年龄相关，当年轻妇女无法清除HPV时进入持续感染阶段，持续感染状态的妇女随着年龄增大比例增加，这是对年龄较大或性生活时间较长的妇女进行HPV检测更有意义的原因所在。


?误区五：HPV检测适用于所有妇女


临床上应避免对＜25岁的妇女进行HPV初筛，应在细胞学ASC-US时进行HPV分流。原因一：这个年龄段的妇女HPV感染率最高，但大部分（91%）会在2年内自行清除病毒。原因二：宫颈癌多见于40岁以上妇女，持续高危型HPV感染到发生宫颈癌需要较长时间，从CIN发展为浸润癌一般需10～15年，但约25%的患者5年内发展为浸润癌。2003—2004年，美国检测了1921例代表性妇女人群感染率，结果显示，14～59岁美国妇女HPV总感染率为26.8%（95%CI 23.3%～30.9%），14～19岁妇女HPV感染率为24.5%（95%CI 19.6%～30.5%），20～24岁妇女HPV感染率为44.8%（95%CI 36.3%～55.3%），25～29岁妇女HPV感染率为27.4%（95%CI 21.9%～34.2%），30～39岁妇女HPV感染率为27.5%（95%CI 20.8%～36.4%），40～49岁妇女HPV感染率为25.2%（95%CI 19.7%～32.2%），50～59岁妇女HPV感染率为19.6%（95%CI 14.3%～26.8%）。因此，虽然FDA批准Cobas对25岁以上妇女使用HPV进行宫颈癌初筛，我们的观点是对年龄＜30岁妇女使用细胞学初筛和HPV分流的策略，即细胞学ASC-US妇女行HPV检测，30岁以上妇女可进行细胞学和HPV联合筛查。因此，对于＜30岁的妇女，尤其＜25岁，不宜轻易进行HPV检测，避免HPV一过性感染导致不必要的心理负担和家庭矛盾。同时，不应短期如3～6个月内反复检测随访人群的HPV，以减少HPV检测的过度使用，减轻患者负担。


总之，作为临床医生，我们要明确临床上HPV检测是用于查找宫颈病变，HPV检测值高低不代表病变严重程度，不应检测低危型HPV，要理解不同HPV检测技术对同一样本的检测结果可能不同，所有HPV检测方法均存在一定假阴性率，宫颈癌患者HPV检测结果可以为阴性，30岁以下（尤其是25岁以下）年轻妇女一过性HPV感染高达91%，此时，HPV检测以分流细胞学异常者为目的，而30岁以上妇女既可采用细胞学筛查，也可采用HPV筛查，当然细胞学和HPV联合筛查效率最高。